Toll-like-Rezeptoren: Wächter der Immunerkennung und -reaktion

Toll-like-Rezeptoren: Wächter der Immunerkennung und -reaktion

Was sind Toll-Like-Rezeptoren? 

Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sind eine Klasse von Proteinen, die eine entscheidende Rolle bei der Abwehr des Immunsystems gegen mikrobielle Eindringlinge spielen. Diese Transmembranrezeptoren finden sich auf verschiedenen Immunzellen, darunter Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen, sowie auf nichtimmunen Zellen wie Epithelzellen. TLRs sind darauf spezialisiert, spezifische molekulare Muster zu erkennen, die mit Krankheitserregern in Verbindung stehen, sogenannte pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs). Durch den Nachweis des Vorhandenseins von PAMPs lösen TLRs eine Kaskade von Immunreaktionen aus, die dabei helfen, die Krankheitserreger zu eliminieren und eine angemessene Immunabwehr einzuleiten 
Toll-Like-Rezeptoren

Toll-like-Rezeptoren und die angeborene Immunität


Toll-like-Rezeptoren sind für die Funktion des angeborenen Immunsystems unerlässlich, das als erste Verteidigungslinie gegen Infektionen dient. Diese Rezeptoren ermöglichen es dem Immunsystem, ein breites Spektrum mikrobieller Komponenten zu erkennen, darunter bakterielle Zellwandkomponenten, virale Nukleinsäuren und Pilzzellwandkomponenten. Durch die Erkennung und Reaktion auf diese Fremdmoleküle aktivieren TLRs das Immunsystem, was zur Produktion entzündungsfördernder Zytokine, Chemokine und antimikrobieller Peptide führt. Diese Reaktion trägt dazu bei, Immunzellen an die Infektionsstelle zu rekrutieren, die Phagozytose zu verstärken und eine allgemeine Immunantwort zu fördern. Darüber hinaus tragen Toll-like-Rezeptoren auch zur Entwicklung der adaptiven Immunität bei, indem sie die nachfolgenden adaptiven Immunantworten formen und die Bildung eines immunologischen Gedächtnisses erleichtern. 

Tollartige Rezeptorstruktur 

Toll-like-Rezeptoren (TLRs) besitzen ausgeprägte Strukturmerkmale, die es ihnen ermöglichen, pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) zu erkennen und Immunantworten auszulösen. TLRs bestehen aus einer extrazellulären Domäne mit Leucin-reichen Wiederholungen (LRRs) zur Ligandenerkennung, einer Transmembrandomäne, die sie in der Zellmembran verankert, und einer intrazellulären Signaldomäne, die als Toll/Interleukin-1-Rezeptor (TIR)-Domäne bezeichnet wird. Die extrazellulären LRRs bilden eine vielfältige Oberfläche, die mit verschiedenen PAMPs interagiert, während die TIR-Domäne die nachgeschaltete Signalübertragung durch Protein-Protein-Wechselwirkungen mit Adaptermolekülen erleichtert. TLRs können homodimerisieren oder heterodimerisieren und ihre Funktionalität kann durch Co-Rezeptoren, Co-Faktoren und Glykosylierung verbessert werden. 
Struktur eines TLR1/TLR2-Heterodimers. Quelle: PDB
Struktur eines TLR1/TLR2-Heterodimers. Quelle: PDB

Toll-like-Rezeptor-Klassifizierung


Die Familie der Toll-like-Rezeptoren (TLR) umfasst eine Gruppe von Transmembranproteinen, die an der Erkennung spezifischer molekularer Muster im Zusammenhang mit Krankheitserregern beteiligt sind. Bei Säugetieren sind derzeit dreizehn TLRs bekannt (TLR 10 ist spezifisch für Menschen und TLRs 11, 12 und 13 sind spezifisch für Mäuse), jeweils mit unterschiedlichen Ligandenspezifitäten und Signaleigenschaften. Diese Rezeptoren sind evolutionär über alle Arten hinweg konserviert und spielen eine entscheidende Rolle bei der Auslösung und Regulierung von Immunantworten. 

Standort des gebührenpflichtigen Rezeptors


Eine Möglichkeit zur Klassifizierung von TLRs basiert auf ihrer zellulären Lokalisierung. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 und TLR6 werden auf der Zelloberfläche exprimiert, wodurch sie direkt mit extrazellulären Krankheitserregern interagieren können. Im Gegensatz dazu befinden sich TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9 in Endosomen und können so Nukleinsäuren von intrazellulären Krankheitserregern erkennen, die von Immunzellen verschlungen wurden. 
TLR-Klassifizierung basierend auf der Lokalisierung
TLR-Klassifizierung basierend auf der Lokalisierung 

Tollartige Rezeptoren von Säugetieren


Hier ist eine Liste von Toll-like-Rezeptoren, die in Säugetierzellen exprimiert werden. Bitte beachten Sie, dass TLR10 spezifisch für Menschen ist, während TLR 11, 12 und 13 spezifisch für Mäuse sind. 
Toll-like-Rezeptor 
Zellen-Expression 
Zelluläre Lokalisierung 
Liganden 
Adaptives Protein 
Makrophagen, dendritische
Zellen, Neutrophile 
Oberfläche der Zelle 
Bakterielle  Lipoproteine
Makrophagen, dendritische
Zellen, Neutrophile, Epithelzellen 
Oberfläche der Zelle 
Bakterielle Lipoproteine,
Lipoteichoinsäure,  Peptidoglykan, Zymosan, Lipoarabinomannan
Dendritische Zellen, 
Makrophagen
Endosomal 
Doppelsträngige RNA 
Makrophagen, Dendritische
Zellen, B-Zellen,  Epithelzellen
Oberfläche der Zelle 
Lipopolysaccharide (LPS),
Lipoteichoinsäure 
Makrophagen, dendritische
Zellen,  Epithelzellen
Oberfläche der Zelle 
Bakterielles Flagellin 
Makrophagen, dendritische
Zellen,  Neutrophile
Oberfläche der Zelle 
Bakterielle  Lipoproteine
Makrophagen, dendritische
Zellen,  NeutrophilePlasmazytoide dendritische Zellen, B-Zellen
Endosomal 
Virale  ssRNA
Monozyten, Makrophagen,  dendritische Zellen
Endosomal 
Virale  ssRNA
Plasmazytoide  dendritische
Zellen, B-Zellen
Endosomal 
Bakterielle und  virale
CpG-DNA
B-Zellen 
Oberfläche der Zelle 
Unbekannt 
TLR11 
Makrophagen, dendritische
Zellen 
Endosomal 
Profilin-ähnliche  Proteine,
Toxoplasma gondii
TLR12 
Makrophagen, dendritische
Zellen 
Endosomal 
Unbekannt 
TLR13 
B-Zellen 
Endosomal  
Unbekannt  
Unbekannt 

Erkennen von TLR-Liganden – PAMPs und DAMPs 

TLRs sind auf die Erkennung einer Vielzahl von PAMPs spezialisiert, die von Bakterien, Viren, Pilzen und anderen Mikroorganismen stammen. Zu diesen PAMPs gehören bakterielle Zellwandkomponenten, virale Nukleinsäuren und Pilzzellwandkomponenten. Jeder TLR weist ein spezifisches Erkennungsmuster auf, das es ihm ermöglicht, unterschiedliche PAMPs zu erkennen. Die Bindung von PAMPs an TLRs löst intrazelluläre Signalwege aus, die Immunantworten gegen die eindringenden Krankheitserreger aktivieren.  
TLR-Liganden erkennen
TLR-Liganden erkennen
Zusätzlich zu PAMPs haben bestimmte TLRs (TLR2, TLR4 und TLR9) auch die Fähigkeit, endogene Moleküle zu erkennen, die bei Gewebeschäden oder zellulärem Stress freigesetzt oder freigelegt werden. Diese als DAMPs bezeichneten Moleküle fungieren als Gefahrensignale und weisen auf Gewebeschäden oder zelluläre Funktionsstörungen hin. Zu den DAMPs gehören Moleküle wie Hitzeschockproteine, Komponenten der extrazellulären Matrix, Proteine ​​der Gruppe 1 mit hoher Mobilität und mitochondriale DNA. Die Erkennung von DAMPs durch TLRs löst ähnliche Signalwege wie PAMPs aus, was zur Aktivierung von Immunantworten und der Einleitung von Gewebereparaturprozessen führt. 

Tollartige Rezeptorfunktion  

Bei ihrer Erkennung initiieren TLRs intrazelluläre Signalwege, die zur Produktion entzündungsfördernder Zytokine, Chemokine und antimikrobieller Faktoren führen. Die TLR-Aktivierung erleichtert auch die Reifung und Aktivierung antigenpräsentierender Zellen und fördert so die Entwicklung adaptiver Immunantworten. Darüber hinaus tragen TLRs zur Immunhomöostase und zur Auflösung von Entzündungen bei. Durch ihre Erkennung von PAMPs und die anschließende Aktivierung von Immunantworten spielen TLRs eine entscheidende Rolle bei der Abwehr von Infektionen durch den Wirt, indem sie angeborene und adaptive Immunität verbinden und das Immungleichgewicht aufrechterhalten. 

TLR-Signalisierung


Die TLR-Signalisierung umfasst eine Kaskade von Ereignissen, die bei der Ligandenbindung an Toll-like-Rezeptoren auftreten und zur Aktivierung von Immunantworten führen. Bei der Erkennung spezifischer pathogen-assoziierter molekularer Muster (PAMPs) oder endogener gefahrenassoziierter molekularer Muster (DAMPs) unterliegen TLRs Konformationsänderungen und bilden Rezeptorkomplexe. Dies löst die Rekrutierung intrazellulärer Adapterproteine ​​wie MyD88 (Myeloid Differentiation Primary Response 88), TRIF (TIR Domain-Containing Adapter Protein Inducing Interferon-β) oder beides aus, abhängig vom TLR und seinem spezifischen Signalweg. Diese Adapterproteine ​​dienen als Plattformen für die Rekrutierung nachgeschalteter Signalmoleküle, einschließlich Kinasen und Transkriptionsfaktoren. Die durch TLRs aktivierten Signalwege gipfeln in der Produktion entzündungsfördernder Zytokine, Chemokine, Typ-I-Interferone und anderer Immunmediatoren. Die TLR-Signalübertragung aktiviert nicht nur unmittelbare Immunantworten gegen Krankheitserreger, sondern trägt auch zur Gestaltung der adaptiven Immunantwort bei und trägt zum Immungedächtnis bei. Das Verständnis der TLR-Signalwege ist von entscheidender Bedeutung, um die Mechanismen der angeborenen Immunerkennung zu entschlüsseln und gezielte Strategien zur Modulation von Immunantworten zu entwickeln.  
TLR-Signalisierung

Klinische Bedeutung des TLR 

TLR und Krebs 


Die Fehlregulation der TLR-Signalübertragung wurde mit der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener Krebs arten in Verbindung gebracht. TLRs können das Tumorwachstum fördern, indem sie chronische Entzündungen auslösen, die Immunumgehung erleichtern und das Überleben und die Proliferation von Tumorzellen fördern. Darüber hinaus kann eine fehlerhafte TLR-Signalübertragung zur Mikroumgebung des Tumors beitragen, indem sie die Produktion angiogener Faktoren und Matrixmetalloproteinasen stimuliert und so die Tumorinvasion und -metastasierung fördert. Daher hat sich die gezielte Behandlung von TLRs oder deren nachgeschalteten Signalkomponenten als potenzieller therapeutischer Ansatz für die Krebsbehandlung herausgestellt. 

TLR und Entzündung


TLRs sind wichtige Regulatoren von Entzündungsreaktionen und ihre Aktivierung führt zur Produktion entzündungsfördernder Zytokine und Chemokine. Eine fehlregulierte TLR-Signalübertragung kann zu chronischen Entzündungen beitragen, die an der Pathogenese verschiedener Erkrankungen beteiligt sind, darunter Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen. Umgekehrt kann eine fehlerhafte TLR-Signalübertragung zu einer Beeinträchtigung der Immunantwort und einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen führen. Daher ist das Verständnis der Rolle von TLRs bei Entzündungen von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung gezielter Therapiestrategien zur Modulierung von Immunantworten und zur Wiederherstellung der Immunhomöostase. 

Toll-like-Rezeptoren (TLRs) spielen eine Schlüsselrolle im angeborenen Immunsystem und dienen als entscheidende Sensoren für die Erkennung pathogenassoziierter molekularer Muster (PAMPs) und endogener gefahrenassoziierter molekularer Muster (DAMPs). Durch ihre vielfältigen Fähigkeiten zur Ligandenerkennung initiieren TLRs Signalkaskaden, die Immunantworten aktivieren und die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen, Chemokinen und antimikrobiellen Faktoren fördern. TLRs tragen nicht nur zur unmittelbaren Abwehr mikrobieller Eindringlinge bei, sondern spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Verbindung der angeborenen und adaptiven Immunität, der Gestaltung der adaptiven Immunantwort und der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase. Eine fehlregulierte TLR-Signalübertragung kann jedoch erhebliche klinische Auswirkungen haben, da eine fehlerhafte Aktivierung oder Unterdrückung mit Krankheiten wie Krebs und chronischen Entzündungen verbunden ist. Das Verständnis der komplexen Mechanismen der TLR-Signalübertragung und ihrer klinischen Bedeutung liefert wertvolle Erkenntnisse für die Entwicklung therapeutischer Strategien, die auf TLRs abzielen, Immunantworten modulieren und das Immungleichgewicht wiederherstellen. 
12th Sep 2024 Shanza Riaz

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