Interleukin-8-Signalisierung
IL-8-Übersicht
Interleukin-8 (IL-8), auch bekannt als CXCL8, wurde vor über 30 Jahren als kleines Molekül entdeckt, das die Chemotaxis fördern und die Produktion von Superoxid und Wasserstoffperoxid (H2O2) induzieren kann. IL-8 wird heute als Chemokin erkannt, bei dem es sich um kleine chemoattraktive Moleküle handelt, die von Zellen des Immunsystems abgesondert werden. Chemokine induzieren die Integrin-Expression und locken in erster Linie Leukozyten an die Infektionsstelle, obwohl festgestellt wurde, dass ihre Rollen viel vielfältiger sind.
Bisher wurden 44 Chemokine und 23 Chemokinrezeptoren identifiziert. Strukturell enthält IL-8 zwei N-terminale Cysteinmotive, die es als Mitglied der CXCL-Familie klassifizieren. Diese Cysteinmotive werden durch eine Aminosäure getrennt, die für die spezifische Bindung von IL-8 an seine Membranrezeptoren CXCR1 und CXCR2 essentiell ist. Die Klassifizierung von CXCR1 und CXCR2 bestimmte ihre Expression auf mehreren Zelltypen, einschließlich Endothel- und Epithelzellen sowie Fibroblasten und Neutrophilen. IL-8 wird hauptsächlich von Makrophagen, Epithelzellen und Endothelzellen produziert und spielt eine wichtige Rolle bei der Zellmigration, wobei es auf Neutrophile abzielt.
Die Entdeckung von IL-8 und seiner Funktion als Chemokin hat wesentlich zu unserem Verständnis der Reaktion des Immunsystems auf Infektionen und Entzündungen beigetragen. Im Laufe der Jahre hat die Forschung zu IL-8 gezeigt, dass es an verschiedenen Krankheitsprozessen beteiligt ist, darunter chronisch entzündlichen Erkrankungen und bestimmten Krebsarten. Das therapeutische Targeting von IL-8 und seinen Rezeptoren CXCR1 und CXCR2 hat sich als vielversprechender Ansatz zur Behandlung dieser Krankheiten herausgestellt.
IL-8-Signalisierung
IL-8 kann an die Zelloberflächenrezeptoren CXCR1 und CXCR2 binden, mit einer größeren Affinität von IL-8 zu CXCR1, wobei die Ligation von IL-8 an CXCR1 die chemotaktische Signalübertragung nachgeschaltet induziert. Die Bindung von IL-8 an CXCR1 oder CXCR2 löst eine Konformationsänderung aus und führt zur Dissoziation der zytoplasmatischen G-gekoppelten Proteinuntereinheiten Ga und Gbg, was die Aktivierung verschiedener Signalwege, einschließlich der Mitogen-assoziierten Proteinkinase (MAPK), erleichtert ), Phosphatidyl-Inositol-3'-Kinase/Akt (PI3K/Akt), Phospholipase C/Proteinkinase C (PLC/PKC)-Wege. Die MAPK-Signalübertragung führt zusätzlich zu entzündungsfördernden Genen zur Transkription mehrerer Gene, die die Zellproliferation und das Überleben fördern. Die durch IL-8 induzierte Aktivierung von MAPK und PI3K erleichtert die Induktion von Adhäsionsmolekülen wie Mac-1 und Integrinen, die entscheidende Moleküle für die Vermittlung der Chemotaxis sind. Darüber hinaus führt die Produktion des sekundären Botenmoleküls 3,4,5-Inositoltriphosphat (IP3) zur Freisetzung von intrazellulärem Kalzium aus den endoplasmatischen Retikulumspeichern, was in der Degranulation von Neutrophilen gipfelt, einem Prozess, der die Freisetzung von antimikrobiellen und zytotoxischen Wirkstoffen vermittelt Moleküle. Insgesamt treibt IL-8 die Chemotaxis voran, indem es Neutrophile über eine Reihe komplexer Signalprozesse und die Sekretion von Adhäsionsmolekülen rekrutiert. Die Transkription von IL-8 wird durch Stimulation mit TNFa, LPS, IL-1 oder durch eine Virusinfektion induziert.
IL-8 in der Pathogenese
Es ist seit langem bekannt, dass erhöhte IL-8-Spiegel zur Pathogenese mehrerer entzündlicher Erkrankungen, wie etwa entzündlicher Darmerkrankungen, beitragen. Während der chronisch entzündlichen Pathogenese wird eine erhöhte Infiltration von Neutrophilen bei gleichzeitig erhöhten IL-8-Spiegeln beobachtet. Die gezielte IL-8-Produktion über die Hemmung der NF-kB-Aktivierung führt zu einer Verringerung der IL-8-Transkription in Darmepithelzellen und damit zu einer Verringerung der Entzündung im Magen-Darm-Trakt. Darüber hinaus induziert IL-8 bösartige Erkrankungen, Angiogenese und Zellinvasion. In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass eine übermäßige Expression von IL-8 in Darmkrebszelllinien die Zellproliferation, Angiogenese und Migration fördert. Jüngste Studien haben gezeigt, dass IL-8 und IL-6 synergistisch signalisieren, um die Zellmigration zu verstärken und die Metastasierung zu fördern, wobei die doppelte Hemmung von IL-8 und IL-6 zu einem reduzierten metastatischen Phänotyp bei Brustkrebs führt. Hohe IL-8-Spiegel wurden auch mit einem schlechten Ansprechen auf eine Chemotherapie in Verbindung gebracht, und eine Herunterregulierung der IL-8-Spiegel verringerte die Chemoresistenz bei hepatozellulärem Karzinom. Interessanterweise wurden CXCR1 und CXCR2 auf Immunzellen im ZNS identifiziert; Astrozyten und Mikroglia sowie auf Neuronen. Kürzlich wurde die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten, die die Chemokin-induzierte Infiltration von Neutrophilen in das ZNS als Reaktion auf b-Amyloid-Pathogenese erleichtert, mit der Pathologie der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.
IL-8 als therapeutische Strategie ins Visier nehmen
Die IL-8-Hemmung wurde als therapeutisches Ziel untersucht und lieferte vielversprechende Ergebnisse. Es wurde gezeigt, dass der Einsatz monoklonaler Antikörper zur Neutralisierung von IL-8 die IL-8-induzierten schädlichen Auswirkungen bei entzündlichen Pathogenesen reduziert. Ein weiterer Ansatz besteht darin, auf die IL-8-Rezeptoren abzuzielen, und insbesondere ist es erforderlich, dass sowohl CXCR1 als auch CXCR2 gehemmt werden, um die schädlichen Wirkungen von IL-8 zu beseitigen. Es wurden mehrere niedermolekulare Inhibitoren von CXCR1/CXCR2 entwickelt, darunter Repertaxin, SCH479833 (Merck) und SCH527123 (Merck), die alle positive Anti-Tumor-Ergebnisse bei Melanomen, Brustkrebs und Dickdarmkrebs gezeigt haben.
Zusätzlich zu seiner Rolle bei Krebs haben neuere Forschungen die Bedeutung von IL-8 bei verschiedenen anderen Krankheiten hervorgehoben, beispielsweise bei chronisch entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und sogar bestimmten Virusinfektionen. Dieses erweiterte Verständnis der Beteiligung von IL-8 an verschiedenen pathologischen Prozessen eröffnet neue Möglichkeiten für therapeutische Interventionen, die auf dieses Zytokin abzielen. Aufgrund der pleiotropen Natur vieler Zytokine, einschließlich IL-8, ist jedoch bei der Entwicklung von Signalinhibitoren Vorsicht geboten.
Da die IL-8-induzierte Neutrophileninvasion ein homöostatischer Teil der Immunüberwachung ist, müssen die Wirkungen von IL-8-Inhibitoren bei der Entwicklung von Therapeutika sorgfältig überwacht und ausbalanciert werden. Es bleibt eine entscheidende Herausforderung, das richtige Gleichgewicht zwischen der Unterdrückung schädlicher Wirkungen von IL-8 und der Erhaltung seiner entscheidenden immunmodulatorischen Funktionen zu finden. Dennoch hoffen die Forscher angesichts der Weiterentwicklung gezielter Arzneimittelverabreichungssysteme und eines besseren Verständnisses der Feinheiten des IL-8-Signalwegs, dass die Entwicklung präziserer und wirksamerer, auf IL-8 ausgerichteter Therapien bevorsteht.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die IL-8-Signalübertragung eine zentrale Rolle bei der Vermittlung von Entzündungen und Immunreaktionen spielt, was sie zu einem überzeugenden Ziel für therapeutische Interventionen macht. Die Hemmung von IL-8 und seinen Rezeptoren hat vielversprechende Ergebnisse bei der Bekämpfung entzündlicher Pathogenese und verschiedener Krebsarten gezeigt und eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung gezielter Therapien. Die pleiotrope Natur von IL-8 erfordert jedoch sorgfältige Überlegungen, um eine Störung wichtiger immunmodulatorischer Funktionen zu vermeiden. Da die Forschung voranschreitet und sich unser Verständnis der komplexen Wechselwirkungen von IL-8 vertieft, besteht Hoffnung auf die Entwicklung präziserer und wirksamerer, auf IL-8 ausgerichteter Behandlungen. Die Zusammenarbeit verschiedener wissenschaftlicher Disziplinen wird von entscheidender Bedeutung sein, um das volle Potenzial der IL-8-Signalmodulation auszuschöpfen und den Weg für verbesserte Behandlungen und bessere Patientenergebnisse bei einer Vielzahl von Krankheiten und Beschwerden zu ebnen.
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