TNF-Zytokine und ihre Rezeptoren

TNF-Zytokine und ihre Rezeptoren

Der menschliche Körper ist ein komplexes und kompliziertes System, in dem verschiedene Komponenten zusammenarbeiten, um die Gesundheit zu erhalten und potenzielle Bedrohungen abzuwehren. Zu diesen wichtigen Akteuren gehören die TNF-Zytokine, eine Superfamilie von Zellsignalproteinen, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Immunsystems und anderer kritischer physiologischer Prozesse spielen. Diese Zytokine bilden zusammen mit ihren entsprechenden Rezeptoren ein dynamisches Netzwerk, das Immunreaktionen, Entzündungen, Zellüberleben und vieles mehr steuert. In diesem Blogbeitrag tauchen wir in die Welt der TNF-Zytokine und ihrer Rezeptoren ein und erforschen ihre strukturellen Merkmale, Funktionen und den erheblichen Einfluss, den sie auf unsere Gesundheit und unser Wohlbefinden haben. Machen Sie sich bereit, die Wissenschaft hinter diesen winzigen, aber mächtigen Signalmolekülen aufzudecken, die den Schlüssel zum Verständnis der Immunregulation und der Behandlung verschiedener Krankheiten darstellen!   

Entdecken Sie unsere Zytokin-ELISA-Kits 


Inhaltsverzeichnis


TNF-Zytokine 

Zytokine des Tumornekrosefaktors (TNF) bilden eine bedeutende Gruppe von Zellsignalproteinen mit entscheidender Rolle bei der Regulierung des Immunsystems und verschiedener zellulärer Prozesse. Diese Zytokine sind an einer Vielzahl physiologischer Funktionen beteiligt, darunter Entzündung, Apoptose (Zelltod), Zellüberleben und Modulation der Immunantwort. Das Verständnis der Funktionen und Wechselwirkungen von TNF-Zytokinen ist vielversprechend für die Entwicklung gezielter Therapien zur Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen, Entzündungszuständen und bestimmten Krebs arten. In diesem Zusammenhang bietet die Erforschung des faszinierenden Bereichs der TNF-Zytokine wertvolle Einblicke in die komplexe Funktionsweise des Immunsystems und mögliche Wege für therapeutische Interventionen. 

TNF-Superfamilie – Funktionen 

1. Trimerische Liganden: Alle Mitglieder der TNF-Superfamilie zeichnen sich durch ihre trimere Ligandenstruktur aus. Jedes Mitglied besteht aus drei identischen Untereinheiten, die eine stabile trimere Anordnung bilden. Diese trimere Struktur ist entscheidend für ihre Bindung an spezifische Rezeptoren auf Zielzellen und die Auslösung nachgeschalteter Signalereignisse.


2. Transmembranöse oder lösliche Formen: Mitglieder der TNF-Superfamilie können sowohl in transmembranöser als auch in löslicher Form existieren. Transmembranformen sind an der Zellmembran verankert, wohingegen lösliche Formen nach proteolytischer Abspaltung vom membrangebundenen Vorläufer in die extrazelluläre Umgebung freigesetzt werden können. Lösliche Formen von Zytokinen der TNF-Superfamilie fungieren häufig als starke Signalmoleküle und modulieren Zellfunktionen auf parakrine oder autokrine Weise.
Struktur von TNF Alpha. Quelle: PDB
Struktur von TNF Alpha. Quelle: PDB 

Die C-terminale TNF-Homologiedomäne


Die C-terminale TNF-Homologiedomäne bezieht sich auf eine spezifische Region, die sich am carboxyterminalen Ende bestimmter Proteine ​​innerhalb der TNF-Superfamilie befindet. Die TNF-Homologiedomäne wird auch als THD- oder TNF-Homologieregion bezeichnet.


Diese Domäne ist ein konserviertes Strukturmerkmal, das mehrere Mitglieder der TNF-Superfamilie gemeinsam haben, darunter TNF-alpha, TNF-beta und Lymphotoxine (LT-alpha und LT-beta). Die TNF-Homologiedomäne ist entscheidend für die biologische Aktivität dieser Zytokine.


Die TNF-Homologiedomäne besteht aus etwa 150 Aminosäureresten und nimmt eine charakteristische Faltung an, die als „Jelly-Roll“-Faltung bekannt ist und einem β-Sandwich ähnelt. Es enthält mehrere β-Stränge, die auf charakteristische Weise angeordnet sind und durch Disulfidbindungen stabilisiert werden, die zwischen Cysteinresten gebildet werden.


Funktionell ist die TNF-Homologiedomäne für die Bindung an die Cystein-reichen Domänen ihrer spezifischen Rezeptoren verantwortlich.

Mitglieder der TNF-Superfamilie


Listed below are the ligands that make up the TNF superfamily, along with their function and their specific receptors 
TNF-Superfamily-Mitglied 
Name
des Gens 
Synonyme 
Funktion 
Rezeptor 
TNF 
TNFα, TNSFSF2, TNFA, DIF, Cachectin, TNLG1F 
Reguliert die Immunantwort und Entzündungen. 
LTA 
TNFB, TNFSF1, LT, LT-Alpha, TNF-Beta, TNLG1E 
Induziert eine Immunantwort, spielt eine Rolle
bei der Entwicklung sekundärer lymphatischer Organe und der Tumorgenese 

TNFR1, TNFBR, HVEM (Homodimer)



LTBR (Heterodimer mit
LTB)
LTB 
TNFSF3, TNFC, P33, LT-Beta, TNLG1C 
Induziert eine Immunantwort, spielt eine Rolle
bei der Entwicklung sekundärer lymphatischer Organe und der Tumorgenese 
TNFSF10 
Apo-2L, TRAIL, CD253, L2, TANCR, NLG6A 
Apoptose-Induktor, reguliert die Angiogenese 
FASLG 
APT1LG1, TNFSF6, CD178, FasL, CD95L, TNLG1A 
Beteiligt an der zytotoxischen
T-Zell-vermittelten Apoptose, der NK-Zell-vermittelten Apoptose und der
T-Zell-Entwicklung 
CD40LG 
CD40L, TRAP, TNFSF5, CD154, HIGM1, T-BAM, IGM 
Beteiligt an der Aktivierung von B-Zellen, der
NF-Kappa-B-Signalgebung und der anti-apoptischen Signalübertragung 
TNFSF12 
TWEAK, DR3LG, APO3L, TNLG4A 
Fördert die Angiogenese, die Proliferation von
Endothelzellen, die Induktion von entzündlichen Zytokinen, fördert die
IL8-Sekretion 
FN14, APO3
TNFSF13B 
TALL-1, BLYS, DANKE, CD257, DTL 
Stimuliert die Proliferation von B-Zellen,
reguliert die differentielle Expression von Genen im angeborenen Immunsystem
und in der Apoptose 
TNFSF13 
TALL-2, TRDL-1, ZTNF2, TNF-verwandter
Todesligand, TNLG7B 
Reguliert das Wachstum von Tumorzellen und ist
an der Monozyten-/Makrophagen-vermittelten Immunität beteiligt 
TNFSF11 
TRANCE, RANKL, OPGL CD254, SOdf 
Dendritische Zellreifung und Gewebewachstum
(Knochenregeneration) 
TNFSF4 
CD252, TXGP1, Gp34, CD134L 
Stimuliert die T-Zellproliferation und die
Zytokinproduktion 
TNFSF9 
CD252, TXGP1, Gp34, CD134L 
Induziert die aktivierte Proliferation von
T-Zellen im peripheren Blut 
CD70 
CD27L, TNFSF7, TNLG8A, LPFS3 
Beteiligt an der Aufrechterhaltung der
T-Zell-Immunität während antiviraler Reaktionen 
TNFSF14 
HVEM-L, CD258, 
Induziert die Proliferation von T-Zellen und die
IFNG-Produktion 
TNFSF18 
HGITRL, TL6, AITRL, GITRL 
Reguliert das Überleben von T-Zellen 
TNFSF8 
CD30LG CD153, TNLG3A 
Induziert die Proliferation von T-Zellen 
TNFSF15 
VEGI, TL1, TL1A, VEGI192A, TNLG1B 
Hemmt die Angiogenese 
EDA-A1, EDA-A2, EDA-A3, EDA-A4, 
EDA 
Beteiligt an der Entwicklung von ektodermalem
Gewebe 
EDAR, EDA2R

Wichtige Mitglieder der TNF-Familie 

Die TNF-Familie besteht aus drei Mitgliedern: TNF alpha, TNF-beta und TNF-C 

TNF Alpha


TNF-alpha, auch bekannt als Cachectin, ist ein starkes entzündungsförderndes Zytokin, das hauptsächlich von aktivierten Makrophagen, T-Zellen und natürlichen Killerzellen produziert wird. Es liegt als Homotrimer vor und spielt eine entscheidende Rolle bei der Auslösung und Verstärkung von Entzündungsreaktionen. Die Expression von TNF-alpha wird während Infektionen, Entzündungen und Immunreaktionen hochreguliert, wo es bei der Bindung an seine Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 eine Kaskade nachgeschalteter Signalereignisse auslöst. Über diese Rezeptoren aktiviert TNF-alpha komplexe Signalwege wie NF-κB und MAPK und beeinflusst verschiedene biologische Prozesse, darunter die Regulierung von Immunzellen, die Induktion entzündungsfördernder Mediatoren und die Förderung des Zelltods. Allerdings wird eine gestörte TNF-alpha-Aktivität mit chronischen Entzündungszuständen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht. Folglich haben sich therapeutische Interventionen, die auf TNF-alpha abzielen, bei der Behandlung dieser Krankheiten als wirksam erwiesen. TNF-Hemmer, darunter biologische Medikamente wie Infliximab und Etanercept, haben die Behandlung dieser Erkrankungen revolutioniert und den Patienten eine deutliche Linderung und eine Verbesserung ihrer Lebensqualität verschafft. 

TNF Beta/ Lymphotoxin Alpha


TNF-beta, auch bekannt als Lymphotoxin-α, hat eine strukturelle Homologie mit TNF-alpha und wird hauptsächlich von aktivierten T-Zellen produziert. Wie TNF-alpha liegt TNF-beta als Homotrimer vor und bindet an dieselben Rezeptoren, TNFR1 und TNFR2, wodurch ähnliche nachgeschaltete Signalwege initiiert werden. TNF-beta spielt eine entscheidende Rolle bei der Immunregulation und Entzündung und trägt zur Bildung und Organisation von Lymphgewebe und der Immunantwort gegen Infektionen bei. Darüber hinaus ist TNF-beta an der Aktivierung zytotoxischer T-Zellen beteiligt, die für die Eliminierung infizierter oder krebsartiger Zellen wichtig sind. Eine fehlregulierte TNF-beta-Aktivität wird mit bestimmten Autoimmunerkrankungen und der Graft-versus-Host-Krankheit in Verbindung gebracht, bei der das Immunsystem gesundes Gewebe oder transplantierte Organe angreift. Das Verständnis der Rolle von TNF-beta bei diesen Krankheiten hat Möglichkeiten für gezielte Therapieansätze zur Modulation seiner Aktivität eröffnet. 

Lymphotoxin Beta/TNC


TNF-C oder Lymphotoxin-β ist ein weiteres wesentliches Mitglied der TNF-Superfamilie und strukturell sowohl mit TNF-alpha als auch mit TNF-beta verwandt. TNF-C spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung lymphoider Organe und ist an der Aufrechterhaltung der Lymphozytenhomöostase beteiligt. Es signalisiert über dieselben Rezeptoren wie TNF-beta, TNFR1 und TNFR2 und beeinflusst Immunantworten, insbesondere im Zusammenhang mit der adaptiven Immunität und der Bildung sekundärer lymphoider Organe. Defekte in TNF-C oder seinem Rezeptor wurden mit einer beeinträchtigten Lymphknotenentwicklung und beeinträchtigten Immunantworten in Verbindung gebracht. 

TNF-Rezeptor-Superfamilie 

Die TNF-Rezeptor-Superfamilie (Tumornekrosefaktor) umfasst eine Gruppe von Zelloberflächenrezeptoren, die eine wesentliche Rolle bei der Vermittlung der Wirkung verschiedener Zytokine der TNF-Superfamilie spielen. Diese Rezeptoren sind wichtige Komponenten des Immunsystems und an der Regulierung verschiedener biologischer Prozesse beteiligt, darunter Zellüberleben, Apoptose, Entzündung und Immunreaktionen. 

Strukturmerkmale der TNF-Rezeptorfamilie 

Die TNF-Rezeptorfamilie weist gemeinsame Strukturmerkmale auf, die für ihre Funktion als Zelloberflächenrezeptoren, die die Wirkung von Zytokinen der TNF-Superfamilie vermitteln, von entscheidender Bedeutung sind. Zu den Strukturmerkmalen der TNF-Rezeptorfamilie gehören: 

Extrazelluläre Domäne – Cysteinreiche Domäne (CRD)


Die extrazelluläre Region von TNF-Rezeptoren enthält konservierte Strukturdomänen, die an der Ligandenbindung beteiligt sind. Die primäre Domäne, die für die Ligandenerkennung verantwortlich ist, ist die Cystein-reiche Domäne (CRD). Diese Domäne enthält mehrere Cysteinreste, die Disulfidbindungen bilden und so zur strukturellen Stabilität des Rezeptors und seiner Fähigkeit zur Interaktion mit spezifischen Zytokinen der TNF-Superfamilie beitragen. 

Transmembrandomäne


TNF-Rezeptoren sind Transmembranproteine, das heißt, sie durchspannen die Zellmembran. Die Transmembrandomäne verankert den Rezeptor an der Zelloberfläche und ermöglicht der extrazellulären Domäne die Interaktion mit Liganden in der extrazellulären Umgebung, während die intrazelluläre Domäne mit intrazellulären Signalkomponenten kommuniziert. 

Intrazelluläre Domäne


Die zytoplasmatische Region von TNF-Rezeptoren enthält spezifische Signalmotive, die die Art des Signalwegs bestimmen, den der Rezeptor aktivieren kann. 

Todesdomäne


Die Todesdomäne ist ein konserviertes Proteinstrukturmotiv, das in bestimmten Mitgliedern der TNF-Rezeptor-Superfamilie vorkommt, insbesondere in den intrazellulären Regionen einiger TNF-Rezeptoren. Wenn TNF-Zytokine an diese Rezeptoren binden, lösen sie den Aufbau tödlicher Signalkomplexe (DISCs) aus. Dieser Aufbau beinhaltet die Oligomerisierung von Todesdomänen innerhalb der Rezeptoren, was zur Rekrutierung und Aktivierung verschiedener intrazellulärer Signalproteine ​​führt. Die DISC-Bildung löst Apoptose aus, eine Form des programmierten Zelltods, und reguliert Immunreaktionen, Entzündungen und Gewebehomöostase. Eine ordnungsgemäß regulierte Signalübertragung der Todesdomäne ist für die Aufrechterhaltung einer normalen Immunfunktion und des Zellüberlebens von entscheidender Bedeutung. Eine Fehlregulation dieser Signalwege kann zu Autoimmunerkrankungen oder einer Beeinträchtigung der Immunantwort führen. Insgesamt ermöglicht das Vorhandensein von Todesdomänen in TNF-Rezeptoren ihnen, kritische Signalereignisse zu vermitteln, die das Zellschicksal und die Immunregulation bestimmen. 
19th Sep 2024 Shanza Riaz

Recent Posts