S. 38 MAPK-Signalisierungsüberprüfung

S. 38 MAPK-Signalisierungsüberprüfung

Der p38-MAPK-Signalweg ist ein intrazellulärer Signalweg, der eine entscheidende Rolle bei zellulären Reaktionen auf verschiedene Stressfaktoren und Entzündungsreize spielt. Es ist Teil der größeren MAPK-Superfamilie, zu der auch ERK- und JNK-Signalwege gehören. Der p38-MAPK-Weg ist an der Regulierung einer Vielzahl zellulärer Prozesse beteiligt, darunter Zellproliferation, Differenzierung, Apoptose, Entzündung und Immunantworten. 

Wichtige Erkenntnisse:


1. p38 MAPK, Teil der MAPK-Familie, ist entscheidend für die zelluläre Reaktion auf Stress und Entzündungen.
2. Dieser Weg reguliert Zellprozesse wie Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Immunantworten.
3. Die MAPK-Familie umfasst ERKs, JNKs und p38-MAPKs, die jeweils auf unterschiedliche Reize reagieren.
4. p38 MAPK hat vier Isoformen, jede mit spezifischen Rollen in verschiedenen Zellfunktionen.
5. Es interagiert mit ERK- und JNK-Signalwegen und unterstreicht seine Rolle bei der komplexen Zellregulation.
6. Die Beteiligung von p38 MAPK an der Tumorsuppression und der Reaktion auf zellulären Stress unterstreicht seine Bedeutung in der Krebsbiologie. 

MAPK-Familie


Die MAPK-Familie ist eine Gruppe von Serin/Threonin-Proteinkinasen, die eine wesentliche Rolle bei der Umwandlung extrazellulärer Signale in eine Vielzahl zellulärer Reaktionen spielen. Diese Kinasen sind artenübergreifend hoch konserviert und kommen in verschiedenen eukaryotischen Organismen vor. Die drei Hauptunterfamilien von MAPKs sind:


1. ERKs (Extrazelluläre signalregulierte Kinasen) werden hauptsächlich durch Wachstumsfaktoren und Mitogene aktiviert. Sie sind an der Regulierung der Zellproliferation, -differenzierung, des Überlebens und anderer Prozesse im Zusammenhang mit Zellwachstum und -entwicklung beteiligt.


2. JNKs (c-Jun N-terminale Kinasen) werden als Reaktion auf Umweltbelastungen, Zytokine und Entzündungssignale aktiviert. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei Apoptose, Immunreaktionen und zellulären Reaktionen auf Stress.

3. p38-MAPKs werden durch verschiedene Stressreize, entzündliche Zytokine und Zellschäden aktiviert. Sie sind wichtige Regulatoren von Entzündungen, Immunreaktionen, Stressreaktionen und Entscheidungen über das Zellschicksal. 

MAPKKK-Gene (MAPK-Kinase-Kinase).


MAPKKKs sind vorgelagerte Kinasen, die MAPKKs aktivieren und so die MAPK-Signalkaskade initiieren. Zu den wichtigen MAPKKKs gehören:


  • MEKK1 (MAP3K1) aktiviert sowohl den JNK- als auch den p38-MAPK-Weg als Reaktion auf Stress und Entzündungssignale.
  • MEKK4 (MAP3K4) aktiviert auch die JNK- und p38-MAPK-Signalwege und beeinflusst so die Zellproliferation, Apoptose und Immunantworten.
  • ASK1 (MAP3K5) aktiviert spezifisch die JNK- und p38-MAPK-Signalwege als Reaktion auf oxidativen Stress und Zytokine und spielt eine Rolle beim Zellüberleben und der Apoptose.
  • TAK1 (MAP3K7) ist ein vielseitiger MAPKKK, der mehrere MAPK-Signalwege aktivieren kann, einschließlich p38-, JNK- und NF-κB-Signalisierung. Es ist ein wesentlicher Regulator von Entzündungsreaktionen und Immunsignalen.
Diese MAPKKKs sind Teil der ersten Stufe in der MAPK-Signalkaskade. Sie phosphorylieren und aktivieren spezifische MAPKKs, die wiederum ihre entsprechenden nachgeschalteten MAPKs phosphorylieren und aktivieren. Die aktivierten MAPKs modulieren dann die Aktivität verschiedener nachgeschalteter Effektoren, was zu unterschiedlichen zellulären Reaktionen führt. 

S. 38 MAPK-Familie


Die p38-MAPK-Familie weist eine bemerkenswerte Vielfalt mit mehreren Isoformen und unterschiedlichen Rollen in verschiedenen zellulären Prozessen auf. Vier Isoformen wurden identifiziert: p38α (MAPK14), p38β (MAPK11), p38γ (MAPK12) und p38δ (MAPK13). Jede Isoform weist eine konservierte Struktur auf, die eine Kinasedomäne und regulatorische Regionen enthält, weist aber auch einzigartige Expressionsmuster, Aktivierungsmechanismen und Substratspezifitäten auf.


p38α (MAPK14): p38α ist die am umfassendsten untersuchte Isoform und wird in vielen Geweben allgegenwärtig exprimiert. Es spielt eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung zellulärer Reaktionen auf Stress, entzündliche Zytokine und verschiedene Umweltreize. p38α reguliert verschiedene Prozesse, darunter das Fortschreiten des Zellzyklus, Apoptose, Immunantworten und Zelldifferenzierung.  
ELISA-Kit für humane mitogenaktivierte Proteinkinase 14
ELISA-Kit für humane mitogenaktivierte Proteinkinase 14 (MAPK14).
ELISA-Typ-Sandwich
Empfindlichkeit 0,56 ng/ml
Bereich 1,56–100 ng/ml 
p38β (MAPK11): p38β weist ein eingeschränkteres Expressionsmuster auf und kommt überwiegend in Skelettmuskel- und Herzgewebe vor. Seine spezifischen Funktionen und Rollen bei zellulären Reaktionen sind im Vergleich zu p38α weniger gut charakterisiert, es wird jedoch angenommen, dass es an der Muskeldifferenzierung und -entzündung beteiligt ist. 
Humanes MAPK11
Humanes MAPK11 (Mitogen-aktivierte Proteinkinase 11) ELISA-Kit (HUFI03437)
ELISA-Typ-Sandwich
Empfindlichkeit 46,875 pg/ml
Bereich 78,125–5000 pg/ml 
p38γ (MAPK12): p38γ wird in verschiedenen Geweben exprimiert, darunter im Gehirn, im Herzen und in Immunzellen. Es wird durch andere Reize als p38α aktiviert und weist eine ausgeprägte Substratspezifität auf. p38γ ist an der Regulierung der Zellmigration, des Zellüberlebens und der Immunantworten beteiligt. 
ELISA-Kit für humane mitogenaktivierte Proteinkinase 12
ELISA-Kit für humane mitogenaktivierte Proteinkinase 12 (MAPK12).
ELISA-Typ-Sandwich
Empfindlichkeit 0,072 ng/ml
Bereich 0,156–10 ng/ml 
p38δ (MAPK13): p38δ wird in verschiedenen Geweben exprimiert, darunter Gehirn, Leber und Fettgewebe. Es reagiert auf spezifische Stress- und Wachstumsfaktoren und wurde mit Adipogenese und Insulinsensitivität in Verbindung gebracht. 
ELISA-Kit für humane mitogenaktivierte Proteinkinase 13
ELISA-Kit für humane mitogenaktivierte Proteinkinase 13 (MAPK13).
ELISA-Typ-Sandwich
Empfindlichkeit 0,061 ng/ml
Bereich 0,156–10 ng/ml 

S. 38 MAPK-Signalisierung


Der p38-MAPK-Weg ist eine hochkonservierte intrazelluläre Signalkaskade, die eine zentrale Rolle bei zellulären Reaktionen auf verschiedene Stressfaktoren und Entzündungsreize spielt. Der p38-MAPK-Weg wird durch verschiedene extrazelluläre Signale aktiviert, darunter entzündungsfördernde Zytokine (z. B. TNF-alpha, IL-1β), Umweltbelastungen (z. B. Hitzeschock, osmotischer Stress) und Zellschäden. 
S. 38 Weg
S. 38 Weg 

1. S. 38 MAPK-Aktivierung


Die Aktivierung von p38 MAPK ist ein entscheidender Schritt in seiner Signalkaskade, die zelluläre Reaktionen auf verschiedene Stressreize steuert. Die vollständige Aktivierung von p38 MAPK erfordert die doppelte Phosphorylierung von Thr- und Tyr-Resten auf der Aktivierungsschleife, insbesondere innerhalb des Thr-Gly-Tyr-Motivs, das sich auf der Kinase-Subdomäne VIII befindet. Diese Phosphorylierung induziert Konformationsänderungen, erleichtert die Substraterkennung und erhöht die Aktivität der Kinase.


Die primären MAP2Ks, die für die Phosphorylierung von p38 MAPK verantwortlich sind, sind MKK3 und MKK6. Bei Stressstimulation phosphorylieren diese MAP2Ks Thr- und Tyr-Reste, was zur p38-MAPK-Aktivierung führt. Darüber hinaus kann die p38α-Isoform durch nichtkanonische Mechanismen aktiviert werden. Beispielsweise induziert die Stimulation des T-Zell-Rezeptors (TCR) die Phosphorylierung von Tyr 323 durch die Kinasen ZAP70 und p56lck, wodurch die Autophosphorylierung von p38α und die anschließende Aktivierung gefördert werden. Die Bindung an das Protein TAB1 führt außerdem zur Autophosphorylierung und Aktivierung von p38α.


Darüber hinaus wurde ein dritter nichtkanonischer und MAP2K-unabhängiger Mechanismus beobachtet, der zur p38-Signalübertragung in Tumorzellen führt, denen der DNA-Replikationsinitiationsfaktor Cdc7 fehlt. Unter Replikationsstress erleiden diese Zellen einen programmierten Zelltod in einer ATR- und p38-abhängigen Weise, was darauf hindeutet, dass p38 bei Replikationsstress Apoptose vermittelt.


Sobald p38 MAPK aktiviert ist, wandert es in den Zellkern oder andere Zellkompartimente, wo es verschiedene nachgeschaltete Ziele phosphoryliert und so spezifische zelluläre Reaktionen auslöst. Dieser Prozess beinhaltet die Modulation mehrerer Transkriptionsfaktoren, Proteinkinasen und anderer Signalmoleküle, die kritische zelluläre Prozesse regulieren, darunter Entzündungen, Zelldifferenzierung, Apoptose und Stressreaktionen. 

2. p38 in Upstream-Kinasen (MKK3 und MKK6)


Zwei primäre MAPK-Kinasen (MAPKKs), die p38 MAPK aktivieren, sind MAPK-Kinase 3 (MKK3) und MAPK-Kinase 6 (MKK6). Als Reaktion auf zellulären Stress werden spezifische MAPK-Kinase-Kinasen (MAPKKKs), wie ASK1 (Apoptosis Signal-regulated Kinase 1) oder MEKK1 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 1), aktiviert und initiieren die Phosphorylierungskaskade, die zur Aktivierung von führt MKK3 und MKK6.


Sobald MKK3 und MKK6 aktiviert sind, dienen sie als dedizierte Kinasen, die direkt auf spezifische Threonin- und Tyrosinreste innerhalb der Aktivierungsschleife von p38 MAPK abzielen und diese phosphorylieren. Die doppelte Phosphorylierung von p38 MAPK führt zu seiner vollständigen Aktivierung und wandelt es in eine aktive Kinase um. 

3. Downstream-Signalisierung von p38 MAPK


Das vollständig aktivierte p38 MAPK phosphoryliert mehrere wichtige Downstream-Ziele, darunter verschiedene Transkriptionsfaktoren wie ATF-2 (Activating Transcription Factor 2), Elk-1 (Ets-Like Protein 1) und CHOP (C/EBP Homologous Protein). Diese Transkriptionsfaktoren modulieren die Expression spezifischer Gene, die an der zellulären Reaktion auf Stress und Entzündungen beteiligt sind. 

p38 Phosphorylierungsziele


Aktivierte p38-MAPK phosphoryliert eine Vielzahl von Substraten, darunter Transkriptionsfaktoren, Proteinkinasen und andere regulatorische Proteine. Zu den wichtigen Phosphorylierungszielen von p38 MAPK gehören:


1. Transkriptionsfaktoren:

  •  ATF-2 (Aktivierender Transkriptionsfaktor 2): Die Phosphorylierung von ATF-2 durch p38 MAPK steigert seine Transkriptionsaktivität und führt zu einer Hochregulierung von Zielgenen, die an Stressreaktionen und Entzündungen beteiligt sind.
  • c-Jun: Die p38-vermittelte Phosphorylierung von c-Jun verstärkt seine Dimerisierung mit c-Fos und bildet den AP-1-Transkriptionsfaktor, der Gene reguliert, die mit Proliferation, Apoptose und Immunantworten verbunden sind.
2. Andere Proteinkinasen:
  • MAPKAPK-2 (MAPK-aktivierte Proteinkinase-2): p38 MAPK aktiviert MAPKAPK-2 durch Phosphorylierung, was zur Phosphorylierung nachgeschalteter Ziele führt, wie etwa dem Hitzeschockprotein HSP27, das an der Neuordnung des Zytoskeletts und der Zellmigration beteiligt ist.
  • MSK1/2 (Mitogen- und Stress-aktivierte Proteinkinase 1/2): Die Phosphorylierung von MSK1/2 durch p38 MAPK trägt zur Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren bei, die an Entzündungen und Immunreaktionen beteiligt sind.
3. Regulatorische Proteine:


  • MK2 (MAPK-aktivierte Proteinkinase 2): p38 MAPK phosphoryliert und aktiviert MK2, was wiederum die mRNA-Stabilität und -Translation moduliert und so die Expression von Genen beeinflusst, die an Entzündungen und der Regulierung des Zellzyklus beteiligt sind.
  • HSP27 (Hitzeschockprotein 27): Die Phosphorylierung von HSP27 durch p38 MAPK erleichtert seine Chaperonaktivität und schützt die Zellen vor stressbedingten Schäden.
4. Andere nachgelagerte Ziele:


  • p38 MAPK phosphoryliert außerdem verschiedene Zytoskelett- und Signalproteine, Ionenkanäle und andere Faktoren, die zu spezifischen zellulären Reaktionen beitragen, einschließlich Zellmigration, Adhäsion und Überleben.
Die Phosphorylierung dieser Ziele orchestriert die vielfältigen zellulären Reaktionen, die durch den p38-MAPK-Signalweg vermittelt werden, und ermöglicht es den Zellen, sich an Veränderungen in ihrer Umgebung anzupassen und angemessen auf Stress und Entzündungsreize zu reagieren.

Regulierung der p38-MAPK-Signalisierung


Der p38-MAPK-Signalweg ist streng reguliert, um angemessene zelluläre Reaktionen sicherzustellen und eine übermäßige Aktivierung zu verhindern. Spezifische Proteinphosphatasen wie MKP-1 (MAPK-Phosphatase-1) dephosphorylieren und inaktivieren p38 MAPK und sorgen so für eine negative Rückkopplungsregulierung. Darüber hinaus wirken MAPKKK-Inhibitoren wie Suppressor of Cytokine Signaling (SOCS) und TRAF-Interacting Protein (TRIP) als negative Regulatoren, indem sie MAPKKKs hemmen. Gerüstproteine ​​wie JIP (JNK-interagierendes Protein) können Komponenten des p38-MAPK-Signalwegs binden und so deren Interaktionen und Aktivität einschränken. Darüber hinaus interagiert der p38-MAPK-Weg mit anderen Signalwegen, einschließlich der ERK- und JNK-Wege, durch Kreuzphosphorylierung und regulatorische Rückkopplungsschleifen, die die zellulären Reaktionen feinabstimmen. 

S. 38 Funktionen und zelluläre Reaktionen 

Der p38-MAPK-Weg spielt eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl zellulärer Reaktionen. Es reguliert die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen (z. B. TNF-alpha, IL-1β, IL-6) und Chemokinen und trägt so zu Immunreaktionen und Entzündungen bei. Darüber hinaus ist es an der Aktivierung von Immunzellen wie Makrophagen und dendritischen Zellen beteiligt. Als Reaktion auf Stressfaktoren wie oxidativen Stress, Hitzeschock, osmotischen Stress und DNA-Schäden hilft p38 MAPK den Zellen, sich anzupassen, indem es stressinduzierte Apoptose oder den Stillstand des Zellzyklus vermittelt. Es beeinflusst den Zellzyklus, indem es die Aktivitäten von Cyclinen und Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) moduliert und je nach zellulärem Kontext entweder den Stillstand oder das Fortschreiten des Zellzyklus fördert. Der p38-MAPK-Weg ist an der Regulierung von Zelldifferenzierungsprozessen wie der Osteoblasten- und Adipozytendifferenzierung beteiligt. Je nach Zelltyp und Kontext kann es auch pro-apoptotische oder überlebensfördernde Wirkungen vermitteln. 

p38 MAPK als Tumorsuppressor


p38 MAPK wurde zusätzlich zu seiner bekannten Rolle bei Stressreaktionen und Entzündungen in bestimmten Zusammenhängen auch als Tumorsuppressor erkannt. Als Mitglied der Familie der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK) spielt p38 eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Zellwachstums, der Differenzierung und der Apoptose. Eine Fehlregulation dieser Prozesse kann zur Entstehung und zum Fortschreiten von Krebs beitragen.


Mehrere Belege belegen die tumorsuppressive Funktion von p38 MAPK. Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von p38 einen Zellzyklusstopp induziert und die Zellproliferation hemmt, wodurch das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen verhindert wird. Darüber hinaus kann die p38-Aktivierung als Reaktion auf verschiedene Stresssignale Apoptose auslösen und so einen Mechanismus zur Beseitigung beschädigter oder potenziell bösartiger Zellen bereitstellen.


Darüber hinaus ist p38 MAPK an der Regulierung des epithelial-mesenchymalen Übergangs (EMT) beteiligt, einem Prozess, der die Zellmigration und -invasion während der Metastasierung beeinflusst. Es wurde festgestellt, dass die Aktivierung von p38 die EMT unterdrückt und so die Fähigkeit von Krebszellen verringert, sich auszubreiten und in umliegendes Gewebe einzudringen.


Darüber hinaus kann p38 MAPK die Mikroumgebung des Tumors modulieren, indem es die Produktion von Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren reguliert. Dies kann Immunreaktionen und Angiogenese beeinflussen und möglicherweise das Tumorwachstum und die Metastasierung beeinflussen. 

p38 MAPK-Regulation des Zelltods


Der p38-MAPK-Weg spielt eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Zellschicksals, insbesondere bei der Orchestrierung zellulärer Reaktionen auf stressbedingten Zelltod. Bei der Behandlung von Zellen mit Natriumarsenit wird p38 MAPK aktiviert und seine zentrale Rolle bei zellulären Reaktionen auf Stress wird deutlich. Ein wichtiger Aspekt dieser Regulierung ist die Aktivierung des Forkhead-Transkriptionsfaktors FOXO3a. Aktiviertes p38 MAPK löst die Aktivierung von FOXO3a aus, was wiederum das proapoptotische Protein BimEL hochreguliert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass p38 MAPK BimEL als Reaktion auf die Arsenitbehandlung direkt phosphoryliert, was zum Zelltod führt. Diese Ergebnisse unterstreichen die Rolle von p38 MAPK bei der Regulierung des proapoptotischen Proteins Bim und seine Bedeutung für zelluläre Reaktionen auf stressbedingten Zelltod. 

p38 MAPK und Interaktionen mit Ras und JNK 

Der p38-MAPK-Signalweg agiert nicht isoliert, sondern interagiert vielmehr mit anderen wichtigen Signalwegen, wie den extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) und den c-Jun N-terminalen Kinasen (JNK). Aktivierung der Ras-GTPase zur Feinabstimmung der zellulären Reaktionen auf verschiedene Reize.


Neue Erkenntnisse deuten auf umfangreiches Crosstalk und funktionelle Verbindungen zwischen ERK1/2-, JNK- und p38-MAPK-Signalwegen hin. Diese Interaktionen können auf mehreren Ebenen stattfinden, einschließlich Rückkopplungsschleifen, gemeinsamen vorgelagerten Aktivatoren und koordinierter Regulierung nachgelagerter Ziele. Während beispielsweise die p38-MAPK- und JNK-Signalwege häufig zusammenarbeiten, um die zelluläre Apoptose als Reaktion auf bestimmte Stressfaktoren zu fördern, kann die ERK1/2-Signalisierung antiapoptotische Wirkungen haben, um diese Reaktionen auszugleichen. Darüber hinaus können verschiedene zelluläre Reize die Aktivierung dieser MAPK-Signalwege unterschiedlich regulieren, was zu unterschiedlichen zellulären Ergebnissen führt oder sogar Entscheidungen über das Zellschicksal beeinflusst. 

ERK1/2-Pfad


Der ERK1/2-Weg, auch als Ras-Raf-MEK-ERK-Weg bekannt, spielt eine zentrale Rolle bei der Vermittlung der Zellproliferation, -differenzierung und des Überlebens als Reaktion auf Wachstumsfaktoren und mitogene Signale. An der Aktivierung des Signalwegs ist die kleine GTPase Ras beteiligt, die eine Phosphorylierungskaskade auslöst, die zur Aktivierung der Serin-/Threonin-Kinasen Raf und der Dual-Spezifität-Kinasen MEK1/2 führt. Anschließend wird ERK1/2 phosphoryliert und in den Zellkern verlagert, wo es die Genexpression reguliert und verschiedene zelluläre Prozesse beeinflusst. Der ERK1/2-Weg kann mit dem p38-MAPK-Weg interagieren und so die gesamte zelluläre Reaktion auf bestimmte Reize modulieren. 
Der Ras-Raf-MEK-ERK-Pfad
Der Ras-Raf-MEK-ERK-Pfad 

JNK-Pfad


Die c-Jun N-terminalen Kinasen (JNK), auch bekannt als stressaktivierte Proteinkinasen (SAPKs), reagieren auf Umweltstressoren, entzündliche Zytokine und UV-Strahlung. Die JNK-Aktivierung umfasst eine Phosphorylierungskaskade, die durch MAPK-Kinasekinasen (MAPKKKs) wie MEKK1/4/7 vermittelt wird und zur Aktivierung der MAPK-Kinasen (MAPKKs) MKK4/7 führt. Sobald JNK aktiviert ist, wandert es in den Zellkern, wo es die Aktivität von Transkriptionsfaktoren reguliert und die Expression von Genen beeinflusst, die an Apoptose, Entzündung und Zellüberleben beteiligt sind.


Der JNK-Weg kann mit dem p38-MAPK-Weg interagieren und so die zelluläre Reaktion auf Stressbedingungen modulieren. Es wurde festgestellt, dass JNK zusammen mit p38 MAPK Bax als Reaktion auf verschiedene zelluläre Belastungen phosphoryliert, was zur Bax-Aktivierung und Translokation in die Mitochondrien führt, was zur Apoptose führt. Darüber hinaus ist JNK1/2 MAPK an der Phosphorylierung von Bcl-2 und Bcl-XL beteiligt, obwohl seine genaue Rolle in diesem Prozess weiterhin umstritten ist. Darüber hinaus phosphoryliert JNK1/2 MAPK bei UV-Bestrahlung die reinen BH3-Proteine ​​Bim und Bmf und löst durch ihre Freisetzung aus spezifischen Zellkomplexen Zelltodpfade aus. 
Der JNK-Pfad
Der JNK-Pfad 

AP-1-Transkriptionsfaktor-Komplex


JNK MAPK-Isoformen (JNK1 und JNK2) phosphorylieren c-Jun, JunB, JunD und ATF2 und bilden den AP-1-Transkriptionsfaktorkomplex. AP-1 reguliert Gene, die am Fortschreiten des Zellzyklus, dem Zellüberleben und der Apoptose beteiligt sind. Die Aktivierung von AP-1 durch JNK beeinflusst zelluläre Reaktionen auf verschiedene Reize und spielt eine entscheidende Rolle bei Entscheidungen über das Zellschicksal, die Proliferation und das Überleben. Eine Fehlregulation dieses Signalwegs kann zu Erkrankungen wie Krebs führen, was ihn zu einem wichtigen Forschungsgebiet für potenzielle therapeutische Ziele macht. 

Ras-GTPase-Aktivierung


Ras-GTPasen sind vorgeschaltete Regulatoren der ERK1/2- und JNK-Signalwege sowie des p38-MAPK-Signalwegs. Bei Aktivierung durch extrazelluläre Reize wechseln Ras-Proteine ​​von einem inaktiven GDP-gebundenen Zustand in einen aktiven GTP-gebundenen Zustand. Aktives Ras aktiviert dann verschiedene nachgeschaltete Effektoren, einschließlich der Raf-Kinasen (A-Raf, B-Raf und Raf-1), und initiiert die MAPK-Signalkaskaden. Die Raf-Kinasen dienen als apikale Kinasen in einer dreistufigen Phosphorylierungs-Aktivierungskaskade, in der sie MEK1 und MEK2 phosphorylieren und aktivieren. Anschließend phosphoryliert und aktiviert MEK1/2 ERK1/2, was zur Regulierung verschiedener zellulärer Prozesse führt, einschließlich Zellproliferation, -differenzierung und -überleben. Die Ras-vermittelte Signalübertragung spielt eine entscheidende Rolle bei der Koordination zellulärer Reaktionen und der Integration mit der p38-MAPK-Signalisierung. 

B-Raf V600E-Mutation


Die B-Raf V600E-Mutation führt zu einer konstitutiv aktiven Form des B-Raf-Proteins. Diese Mutation ermöglicht eine Chemoresistenz durch die ERK1/2-abhängige Phosphorylierung des proapoptotischen Proteins Bim. Das konstitutiv aktive B-Raf V600E führt zur kontinuierlichen Aktivierung des ERK1/2-Signalwegs, der wiederum Bim phosphoryliert und es für den Ubiquitin-vermittelten Abbau markiert. Dadurch wird die Fähigkeit der Zelle zur Apoptose als Reaktion auf zellulären Stress beeinträchtigt, was zu einem erhöhten Zellüberleben beiträgt.


Darüber hinaus phosphoryliert der durch B-Raf V600E aktivierte ERK1/2-Weg auch Bad und verhindert so dessen Freisetzung aus 14-3-3-Proteinen. Dieses Ereignis erhöht die Schwelle, die für die Aktivierung des Zelltods erforderlich ist. Folglich fördert die fehlregulierte B-Raf V600E-vermittelte Signalübertragung das Überleben und die Zellproliferation, was bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs eine Rolle spielen kann.


Die B-Raf V600E-Mutation kommt häufig bei verschiedenen Krebsarten wie Melanomen vor und spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung, indem sie unkontrolliertes Zellwachstum fördert und Apoptose hemmt. Das Verständnis der Auswirkungen dieser Mutation auf zelluläre Signalwege ist für die Entwicklung gezielter Therapien zur Krebsbehandlung von entscheidender Bedeutung. 
20th Aug 2024 Shanza Riaz

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