Neurofilament-Leichtkette (NEFL) als Biomarker für neuronale Schäden

Tauchen Sie ein in die zentrale Rolle der Neurofilament-Leichtkette (NEFL) in der Neuronenstruktur und ihre zunehmende Bedeutung als Biomarker für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen und bieten Sie Einblicke in den Krankheitsverlauf und die Behandlungsüberwachung. 

Die Neurofilament-Leichtkette (NEFL oder NfL) ist eine von drei Untereinheiten der Neurofilamentfilamente, bei denen es sich um in Neuronen exprimierte Zwischenfilamentproteine ​​handelt, die eine zentrale Rolle beim Transport von Molekülen durch das Axon spielen und zur Integrität der neuronalen Zytoarchitektur beitragen . Das neuronale Zytoskelett enthält mehrere Filamente, die als Aktin-Mikrofilamente, Mikrotubuli und Zwischenfilamente klassifiziert werden (Ishikawa et al., 19680). Darüber hinaus werden zwei Hauptfamilien von Zwischenfilamenten im zentralen und peripheren Nervensystem (ZNS, PNS) exprimiert: Gliafilamente, wie GFAP und Vimentin; und Neurofilamente, die einen Durchmesser von etwa 10 nm haben (Cardone und Roots, 1990; Karlsson et al., 1987) bestehen außerdem aus 3 Untereinheiten; Kette, basierend auf ihren Molekulargewichten, 112,5 kDa, 102,5 kDa bzw. 61,5 kDa, obwohl sie auf Polyacrylamidgelen aufgrund des hohen Gehalts an negativ geladenen Aminosäuren in ihrer Struktur höhere Molekulargewichte aufweisen und 205 kDa, 168 kDa erreichen bzw. 68 kDa (Julien und Mushynski, 1998) wurde im ZNS eine vierte Neurofilament-Untereinheit identifiziert, die als a-Internexin bezeichnet wird, wobei sich Peripherin im PNS befindet (Yuan et al., 2006; Beaulieu et al., 1999). In den 70er Jahren wurde festgestellt, dass Neurofilamente den Durchmesser neuronaler Axone vergrößern und dadurch die elektrische Leitung und neuronale Signalübertragung erleichtern (Friede und Samorajki, 1970). Sie sind die am häufigsten vorkommenden Zytoskelettmoleküle in myelinisierten Neuronen. NEFL-H und NEFL-M sind in Abwesenheit von NEFL funktionell redundant und können keine Filamente bilden; Es wurde jedoch gezeigt, dass NEFL isoliert funktioniert (Carter et al., 1998). Die molekulare Struktur von NEFL besteht aus einer hochkonservierten Stäbchendomäne mit 310 Aminosäuren, die die Interaktion und den Zusammenbau mit anderen Neurofilament-Untereinheiten ermöglicht, und einer Mikrotubuli-Polymerisationshemmdomäne, die die Dichte der Mikrotubuli im Axon reguliert (Bocquet al, 2009). . 

Es wurde gezeigt, dass Störungen im Stoffwechsel und der zellulären Lokalisierung von NEFL sowie Nefl-Mutationen zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit beitragen (Jordanova et al., 2003; Grierson et al., 2001). In jüngerer Zeit wurde eine Erkrankung mit neuronalem Intermediate-Filament-Einschluss beschrieben, die klinisch der frontotemporalen Demenz ähnelt (Bigio et al., 2003). NEFL kann nach einer neuronalen Schädigung ausgeschüttet werden, und bei mehreren Neuropathologien wurde über erhöhte NEFL-Spiegel berichtet (Zetterberg, 2016; Perrot et al., 2008). NEFL ist ein wichtiger diagnostischer Marker für mehrere neurodegenerative Erkrankungen, wie z. B. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) (Rosengren et al., 1996), Multiple Sklerose (MS) (Tuenissen et al., 2009) und wurde kürzlich auch bei der Huntington-Krankheit (HD) beschrieben. (Niemela et al., 2017). Zusätzlich zur Rolle von NEFL bei neurodegenerativen Erkrankungen wird über erhöhte NEFL bei traumatischen Hirnverletzungen (TBI), Schlaganfall und HIV-assoziierter Demenz berichtet (Shahim et al., 2016; Gisslen et al., 2015). Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass NEFL als Reaktion auf angesammelte Proteineinschlüsse aus geschädigten Neuronen freigesetzt wird und effektiv aus dem Liquor ins Blut gelangt (Baciaglu et al., 2016). Dies ist die erste Studie, die die NEFL-Spiegel im Liquor und im Blut neurodegenerativer Patienten korreliert. Sie hat erhebliche Auswirkungen auf den Bereich der prädiktiven Biomarker und hat auch das Potenzial, therapeutische Behandlungen in der Klinik zu überwachen, da sie im Blut leicht zugänglich sind. 

Abbildung 1: NEFL-Beteiligung an neurodegenerativen Erkrankungen. Über die Anhäufung von NEFL wurde bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen berichtet, beispielsweise bei der Alzheimer-Krankheit, der Amyotrophen Lateralsklerose und der Huntington-Krankheit. Es wird vermutet, dass fehlregulierte posttranslationale Modifikationen des NEFL und Mutationen im nefl-Gen zu unausgeglichenen NEFL-Spiegeln im Axon führen. NEFL kann aus beschädigten Neuronen in den Liquor freigesetzt werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass erhöhte NEFL-Werte im Blut die des Liquorspiegels widerspiegeln, was auf das vielversprechende Potenzial der NEFL-Quantifizierung als Biomarker für Neuropathologien schließen lässt. Neuron-Umrissskizze mit freundlicher Genehmigung von Pixabay.