Natürliche Killerzellen: Ein Leitfaden

Natürliche Killerzellen: Ein Leitfaden

Was sind natürliche Killerzellen?


Natürliche Killerzellen (NK) sind eine lebenswichtige Untergruppe von Lymphozyten und gehören zur gleichen Familie wie B-Zellen und T-Zellen, die zusammen als Lymphozyten bezeichnet werden. Sie spielen eine entscheidende Rolle im angeborenen Immunsystem und sorgen für eine schnelle Reaktion gegen infizierte oder krebsartige Zellen ohne vorherige Exposition oder Aktivierung. NK-Zellen werden als „natürlich“ bezeichnet, weil sie Zielzellen direkt erkennen und abtöten können, ohne dass eine vorherige Sensibilisierung oder Antigenpräsentation erforderlich ist. 
Natürliche Killerzelle
Natürliche Killerzelle 

Funktion natürlicher Killerzellen


NK-Zellen üben ihre zytotoxische Funktion über einen vielschichtigen Mechanismus aus. Beim Auftreffen auf eine Zielzelle beurteilen NK-Zellen das Gleichgewicht der Signale, die sie über ihre aktivierenden und hemmenden Rezeptoren empfangen. Wenn die aktivierenden Signale dominieren oder die hemmenden Signale abgeschwächt werden, werden NK-Zellen aktiviert.


Aktivierte NK-Zellen setzen den Inhalt ihrer zytotoxischen Granula, die Perforin und Granzyme enthalten, in unmittelbarer Nähe der Zielzelle frei. Perforin erzeugt Poren in der Membran der Zielzelle, wodurch Granzyme eindringen und die Apoptose auslösen können. Dieser Prozess führt zur kontrollierten und gezielten Eliminierung der infizierten oder krebsartigen Zelle.


Zusätzlich zu ihrer zytotoxischen Aktivität können aktivierte NK-Zellen verschiedene Zytokine absondern, darunter Interferon-gamma (IFN-γ). IFN-γ spielt eine entscheidende Rolle bei der Modulation der adaptiven Immunantwort, indem es die Aktivierung anderer Immunzellen wie Makrophagen und dendritischer Zellen fördert und so die Immunantwort gegen Infektionen oder Tumore weiter verstärkt.


NK-Zellen spielen auch eine zentrale Rolle bei der Immunregulation. Durch Interaktionen mit verschiedenen Immunzellen wie dendritischen Zellen und Makrophagen beeinflussen sie deren Aktivitäten und tragen zur Aufrechterhaltung des Immungleichgewichts bei. Darüber hinaus können NK-Zellen autoreaktive T-Zellen eliminieren, wodurch die Selbsttoleranz gefördert und Autoimmunreaktionen verhindert werden. NK-Zellen weisen auch eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) auf, indem sie über Fc-Rezeptoren mit Antikörpern beschichtete Zielzellen erkennen und zerstören.


Bestimmte NK-Zellen weisen gedächtnisähnliche Eigenschaften auf, die als adaptive NK-Zellen bezeichnet werden, und reagieren effektiver auf die erneute Begegnung mit bestimmten Antigenen. Während der Schwangerschaft unterstützen NK-Zellen die Toleranz zwischen Mutter und Fötus und tragen zum Gefäßumbau und zur Gewebeentwicklung an der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus bei.

NK-Zellen vs. B-Zellen und T-Zellen


NK-Zellen, T-Zellen und B-Zellen sind Arten weißer Blutkörperchen, die eine Rolle bei der Immunantwort spielen. Der Hauptunterschied zwischen NK-Zellen und T-Zellen ist ihre Funktion. NK-Zellen sind zytotoxisch, das heißt, sie können infizierte oder beschädigte Zellen direkt abtöten, während T-Zellen dabei helfen, die Immunantwort zu regulieren und Antikörper zu produzieren. Unterdessen sind NK-Zellen Teil des angeborenen Immunsystems und greifen schnell infizierte oder geschädigte Zellen an, während B-Zellen Teil des adaptiven Immunsystems sind und als Reaktion auf bestimmte Antigene Antikörper produzieren.


NK-Zellen sind für die Abwehr des Körpers gegen Viren und Krebs unerlässlich, während T-Zellen eine entscheidende Rolle beim Schutz vor bakteriellen und anderen pathogenen Infektionen spielen. B-Zellen tragen dazu bei, indem sie Antikörper produzieren, die während einer Immunantwort gezielt auf Krankheitserreger abzielen und diese neutralisieren.
NK-Zellen 
B-Zellen 
T-Zellen 
Angeborenes Immunsystem 
Adaptives Immunsystem 
Adaptives Immunsystem 
Schnelle, unspezifische
Abwehr 
Herstellung von Antikörpern 
Antigen-Erkennung 
Kein Immungedächtnis 
Gedächtnis-B-Zellen 
Gedächtnis-T-Zellen 

Ursprünge und Entwicklung von NK-Zellen


Natürliche Killerzellen entstehen aus einer gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzelle im Knochenmark. Hämatopoetische Stammzellen führen in Gegenwart spezifischer Zytokine zu lymphoiden Vorläuferzellen, die sich schließlich in reife NK-Zellen differenzieren. Die Entwicklung von NK-Zellen kann grob in mehrere Phasen unterteilt werden: Bindung an die NK-Zelllinie, Endreifung und funktionelle Ausbildung.


Während der Bindungsphase bestimmen wichtige Transkriptionsfaktoren wie Id2, E4BP4 und T-bet das Schicksal der lymphoiden Vorläuferzellen hin zu NK-Zellen. Nach der Bindungsphase durchlaufen die Vorläuferzellen eine abschließende Reifung, um die charakteristischen Merkmale reifer NK-Zellen zu erwerben. Dieser Prozess beinhaltet die Expression verschiedener Oberflächenrezeptoren, einschließlich CD56 und CD16 (FcγRIIIa), während die Expression von CD3, dem Marker für T-Zellen, verloren geht. Die Reifung von NK-Zellen ist ein streng regulierter Prozess, der den Erwerb zytotoxischer Fähigkeiten bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz gewährleistet.


Die Entwicklung von NK-Zellen kann basierend auf der Zelloberflächenexpression weiter in verschiedene Stadien unterteilt werden. Stufe 1 beginnt mit Prä-NK-Zellvorläufern (NKPs), die aus hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark entstehen. Das Besondere an NKPs ist ihre Fähigkeit, sich ausschließlich in reife NK-Zellen zu differenzieren. Stufe 2 unterteilt sich weiter in zwei Untergruppen, Stufe 2a und Stufe 2b, basierend auf den Expressionsniveaus von CD117 (c-Kit) und Interleukin-1-Rezeptor 1 (IL-1R1). Mit fortschreitender Entwicklung markiert Stufe 3 die unreifen NK-Zellen (iNKs), die höhere Mengen an IL-1R1 und wichtige aktivierende Rezeptoren wie NKG2D, CD335 (NKp46), CD337 (NKp30) und CD161 (NK1.1) exprimieren.


Die nachfolgenden Stadien, Stadium 4a und Stadium 4b, beinhalten den Übergang von iNKs zu reifen NK-Zellen. Während dieser Phasen erreicht die Expression verschiedener Marker, darunter NKp80, NKG2D, CD335, CD337 und CD161, Spitzenwerte. Stadium 5 stellt die vollständige Reifung der NK-Zellen dar, gekennzeichnet durch die vorherrschende Expression von CD56dim und die Initiierung von CD16 (FcγRIIIA) und dem Killer-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptor (KIR) (CD158) in Untergruppen von NK-Zellen. Das letzte Stadium, Stadium 6, ist durch die Bildung „adaptiver“ oder „gedächtnisähnlicher“ NK-Zellen definiert, die hohe Mengen an NKG2C exprimieren.

Während der Entwicklung exprimierte NK-Zellmarker


Entwicklungsstadium  
Zelluläre Marker 
Stufe 1 
Stufe 2a 
Stufe 2b 
Stufe 3 
Stufe 4a 
Stufe 4b 
Stufe 5 
Stufe 6 

NK-Zellstruktur und Rezeptoren


Natürliche Killerzellen verfügen über besondere Strukturmerkmale, die ihre Effektorfunktionen erleichtern. Morphologisch gesehen sind NK-Zellen große körnige Lymphozyten, die durch reichlich Zytoplasma und einen großen Zellkern gekennzeichnet sind. Sie enthalten zytotoxische Granula im Zytoplasma, die Perforin und Granzyme speichern, die entscheidende Effektoren der NK-Zell-vermittelten Zytotoxizität sind.


NK-Zellen exprimieren eine Vielzahl von Zelloberflächenrezeptoren, die eine entscheidende Rolle bei der Erkennung von Zielzellen und der Aktivierung von NK-Zellen spielen. Auf NK-Zellen gibt es zwei Haupttypen von Rezeptoren: aktivierende Rezeptoren und hemmende Rezeptoren. Die aktivierenden Rezeptoren wie NKG2D, NKp46, NKp30 und NKp44 greifen stressinduzierte Liganden auf Zielzellen oder virale Liganden an und lösen die Aktivierung von NK-Zellen aus. Im Gegensatz dazu erkennen inhibitorische Rezeptoren wie Killerzell-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren (KIRs) beim Menschen und Ly49-Rezeptoren bei Mäusen MHC-Klasse-I-Moleküle auf gesunden Zellen. Das Gleichgewicht zwischen aktivierender und hemmender Rezeptorsignalisierung bestimmt das Ergebnis der NK-Zellantworten gegen Zielzellen.

Aktivierung und Regulierung von NK-Zellen


Die Aktivierung von NK-Zellen ist ein streng regulierter Prozess, der durch die Integration von Signalen aktivierender und hemmender Rezeptoren gesteuert wird. Dieses komplizierte Gleichgewicht stellt sicher, dass NK-Zellen infizierte oder krebsartige Zellen identifizieren und beseitigen können, während ungerechtfertigte Angriffe auf gesunde Zellen vermieden werden. Verschiedene Faktoren beeinflussen die Aktivierung der NK-Zellen:


1. Verlust von MHC-Klasse-I-Molekülen: Gesunde Zellen exprimieren MHC-Klasse-I-Moleküle auf ihrer Oberfläche, die mit inhibitorischen Rezeptoren auf NK-Zellen interagieren, ein Signal zur Selbsterkennung liefern und die Aktivierung von NK-Zellen verhindern. Allerdings können virusinfizierte Zellen oder Krebszellen die MHC-Klasse-I-Expression als Strategie zur Immunumgehung herunterregulieren. Dieser Verlust von MHC-Klasse-I-Molekülen verringert das Hemmsignal und kippt das Gleichgewicht in Richtung NK-Zellaktivierung.


2. Aktivierungsrezeptor-Eingriff: Aktivierungsrezeptoren auf NK-Zellen erkennen stressinduzierte Liganden, die auf infizierten oder transformierten Zellen exprimiert werden. Diese Liganden können bei zellulärem Stress, einer Virusinfektion oder einer zellulären Transformation induziert werden. Wenn Aktivierungsrezeptoren ihre Liganden aktivieren, liefern sie positive Signale, die die Aktivierung und Zytotoxizität von NK-Zellen auslösen.


3. Zytokin-vermittelte Aktivierung: Zusätzlich zur rezeptorvermittelten Aktivierung können NK-Zellen durch Zytokine stimuliert werden. Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-12 (IL-12) und Interleukin-15 (IL-15) sind essentielle Zytokine, die die Proliferation, das Überleben und die Aktivierung von NK-Zellen fördern. Diese Zytokine werden von anderen Immunzellen als Reaktion auf Infektionen produziert und spielen eine entscheidende Rolle bei der Steigerung der NK-Zellaktivität.

Wechselwirkungen mit anderen Immunzellen


NK-Zellen interagieren dynamisch mit verschiedenen Immunzellpopulationen, beeinflussen die gesamte Immunantwort und tragen zur Immunregulation bei. Zu den wichtigsten Interaktionen gehören:


• Dendritische Zellen (DCs): NK-Zellen können mit DCs interagieren, die wichtige Antigen-präsentierende Zellen sind. Reziproke Wechselwirkungen zwischen NK-Zellen und DCs können die DC-Reifung und Antigenpräsentation beeinflussen und so die adaptive Immunantwort beeinflussen. Durch die Beeinflussung der DC-Funktion tragen NK-Zellen dazu bei, die adaptive Immunantwort gegen bestimmte Krankheitserreger zu orchestrieren.


• Makrophagen: NK-Zellen spielen eine entscheidende Rolle in der ersten Verteidigungslinie, indem sie die Makrophagenaktivität durch die Sekretion von IFN-γ modulieren. Beim Auftreffen auf infizierte oder abnormale Zellen setzen NK-Zellen IFN-γ frei, das Makrophagen aktiviert und deren phagozytische und mikrobizide Aktivitäten verstärkt. Diese koordinierte Reaktion zwischen NK-Zellen und Makrophagen trägt dazu bei, potenzielle Bedrohungen schnell zu beseitigen und die Ausbreitung von Infektionen zu verhindern.


• T-Zellen: NK-Zellen und T-Zellen haben einige gemeinsame Merkmale, wie z. B. die Expression aktivierender Rezeptoren und die Fähigkeit, Zytokine abzusondern. Bei Infektionen oder Entzündungsreaktionen kann es zu einer Wechselwirkung zwischen NK-Zellen und T-Zellen kommen, wodurch die Immunaktivierung verstärkt und eine koordinierte Reaktion gegen fremde Eindringlinge gefördert wird.


• Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs): Im Zusammenhang mit Krebs sind NK-Zellen Teil der TIL-Population, die die Mikroumgebung des Tumors infiltriert. NK-Zellen können Krebszellen direkt erkennen und eliminieren und tragen so zur Immunüberwachung gegen Tumore bei.

NK-Zellen in Gesundheit und Krankheit 

Natürliche Killerzellen spielen eine entscheidende Rolle sowohl bei der Erhaltung der Gesundheit als auch bei der Bekämpfung verschiedener Krankheiten. Ihre angeborene Fähigkeit, infizierte oder krebsartige Zellen zu erkennen und zu eliminieren, macht sie zu wesentlichen Bestandteilen des Immunsystems.


1. Abwehr viraler Infektionen:

  •  NK-Zellen gehören zu den Ersthelfern bei Virusinfektionen. Sie können virusinfizierte Zellen schnell erkennen und abtöten und so die Virusausbreitung begrenzen.
  •  Die Produktion von Zytokinen wie IFN-γ durch aktivierte NK-Zellen hilft, andere Immunzellen zu aktivieren und die antivirale Immunantwort zu verstärken.
2. Krebsüberwachung und Immunüberwachung:
  •  NK-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Immunüberwachung gegen Krebs. Sie können Tumorzellen erkennen und eliminieren, die MHC-Klasse-I-Moleküle herunterregulieren oder stressinduzierte Liganden exprimieren.
  •  Krebszellen können dem Angriff von NK-Zellen durch verschiedene Mechanismen entgehen, beispielsweise durch die Verringerung der Ligandenexpression oder die Induktion immunsuppressiver Faktoren.
3. Autoimmunerkrankungen:
  • NK-Zellen sind an der Regulierung von Autoimmunreaktionen beteiligt. Ein Ungleichgewicht zwischen aktivierenden und hemmenden Signalen kann bei Autoimmunerkrankungen zu einer durch NK-Zellen vermittelten Gewebeschädigung führen.
  •  Bei bestimmten Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerose ist die Rolle von NK-Zellen bei der Pathogenese ein aktives Forschungsgebiet.
4. Immunschwäche und NK-Zell-Dysfunktion:
  •  Mängel in der Funktion oder Anzahl der NK-Zellen können zu einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfektionen und bestimmte Krebsarten führen.
  •  Primäre Immundefizienzerkrankungen, die NK-Zellen betreffen, wie die familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), sind mit einer schweren Immunschwäche verbunden.
5. Transplantation und Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD):
  • NK-Zellen sind entscheidend für die Kontrolle der Graft-versus-Host-Krankheit bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
  • Das „KIR-Liganden-Mismatch“ zwischen Spender und Empfänger kann das Risiko einer GVHD und die Transplantationsergebnisse beeinflussen.
6. NK-Zell-basierte Immuntherapie:
  •  Jüngste Fortschritte in der Immuntherapie haben zur Entwicklung NK-Zell-basierter Therapien zur Krebs behandlung geführt.
  •  Zu den Ansätzen gehören der adoptive Transfer ex vivo expandierter autologer oder allogener NK-Zellen und die Verwendung chimärer Antigenrezeptor (CAR)-NK-Zellen.

Kits für NK-Zellen


Humanes CD34 ELISA-Kit
ELISA-Typ-Sandwich
Empfindlichkeit 0,094 ng/ml
Bereich 0,156–10 ng/ml 
Humanes CD244 (natürlicher Killerzellrezeptor 2B4) ELISA-Kit (HUFI04564)
ELISA-Typ-Sandwich
Empfindlichkeit 0,094 ng/ml
Bereich 0,156–10 ng/ml 
Humanes Perforin ELISA-Kit
ELISA-Typ-Sandwich
Empfindlichkeit 0,469 ng/ml
Bereich 0,781–50 ng/ml 
18th Sep 2024 Shanza Riaz

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