Mononukleäre Phagozyten in Gesundheit und Krankheit

1. Mononukleäre Phagozyten, darunter Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen, sind sowohl für die Immunabwehr als auch für die physiologische Homöostase von entscheidender Bedeutung.

2. Die Funktionen reichen von Phagozytose und Antigenpräsentation bis hin zu Entzündung und Gewebereparatur.

3. Ihre Rollen und Verhaltensweisen variieren in Bezug auf Gesundheit und Krankheit, was Auswirkungen auf die therapeutische Ausrichtung hat. 

Haben Sie schon einmal eine Stelle gequetscht und sich gefragt, was der weiße Eiter ist? Oder haben Sie jemals die Wissenschaft hinter Tätowierungen in Frage gestellt? 

Der fleckige Ausbruch ist eine entzündliche Reaktion, bei der Immunzellen zur Infektions- oder Verletzungsstelle wandern und dort eine Immunfunktion ausüben, um die Homöostase wiederherzustellen. In ähnlicher Weise stach im Jahr 1882 ein russischer Wissenschaftler, Elie Metchnikoff, einen Rosendorn in einen Seestern, wo er beobachtete, wie sich Zellen auf den Rosendorn zubewegten und versuchten, ihn zu verschlingen. Es war dieses Experiment, das erstmals die Theorie der Phagozytose hervorbrachte. Bei der Phagozytose handelt es sich um den Prozess der Aufnahme von Fremdmaterial, der hauptsächlich von professionellen Phagozyten, nämlich Granulozyten und mononukleären Phagozyten, durchgeführt wird.

Nach der Identifizierung von Phagozyten begann das Interesse an der Herkunft dieser Zellen zu wachsen. Frühe Studien zeigten die Fähigkeit von Blutmonozyten, sich in Makrophagen zu differenzieren (Ebert und Florey, 1939). Diese Studien ermöglichten den damaligen Wissenschaftlern den Schluss, dass zirkulierende Monozyten Vorläuferzellen der meisten Gewebemonozyten sind (van Furth et al., 1972).

In den 1970er Jahren wurde ein neuer Zelltyp identifiziert, der aufgrund von Dendriten eine „sternförmige“ Morphologie aufwies und als „dendritische Zelle“ bezeichnet wurde. Heute werden Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen zusammenfassend als mononukleäre Phagozyten des Immunsystems bezeichnet. In diesem Artikel wird die Rolle dieser Zellen unter stabilen physiologischen Bedingungen und bei Entzündungen erörtert. 

Während Monozyten als Vorläuferzellen für geweberesidente Makrophagen galten, stellten Studien aus den frühen 1970er Jahren diese Theorie in Frage, da vor der Entwicklung von Monozyten primitive Makrophagen im Dottersack beobachtet wurden (Cline und Moore, 1972; Takahashi, 1989). In jüngerer Zeit haben Fortschritte in der Technologie es Makrophagenbiologen ermöglicht, den Ursprung von Makrophagen wirklich zu verstehen. Mittlerweile ist klar, dass die meisten Makrophagen während der Embryonalentwicklung ausgesät werden (Ginhoux et al., 2010; Schulz et al., 2012; Hashimoto et al., 2013; Yona et al., 2013; Epelman et al., 2014). die sich im gesamten Erwachsenenalter unabhängig von Monozyten im Steady State selbst erneuern können (Soucie et al., 2016). Es wird angenommen, dass die Persistenz von Tätowierungen mit der Langlebigkeit geweberesidenter Makrophagen zusammenhängt.

Die Hämatopoese beginnt zunächst im Dottersack, was als primitive Hämatopoese bezeichnet wird. In späteren Entwicklungsstadien wird die fetale Leber zum Hauptort, an dem die endgültige Hämatopoese einsetzt. Bemerkenswert ist, dass das Knochenmark zum Zeitpunkt der Geburt zum primären Standort wird. Folglich können hämatopoetische Zellen aus jeder dieser drei Quellen stammen. Makrophagen stammen entweder aus dem Dottersack oder der fötalen Leber oder einer Kombination aus beidem. Die Mikroglia des Gehirns sind ein Paradebeispiel für Makrophagen, die aus dem Dottersack stammen (Ginhoux et al., 2010), während Alveolarmakrophagen aus der fetalen Leber stammen (van de Laar et al., 2016) und Langerhans-Zellen dualen Ursprungs sind (Hoeffel). et al., 2012). Dies wirft die Frage auf, warum Makrophagen unterschiedlicher Herkunft in einem Gewebe dominieren, im anderen jedoch nicht. Während die Antwort auf diese Frage noch unbekannt ist, haben vorläufige Studien zu Alveolarmakrophagen gezeigt, dass fötale Lebermakrophagen die aus dem Dottersack stammenden Makrophagen in der Alveolarnische aufgrund ihrer verstärkten Reaktion auf die Proliferation über GM-CSF verdrängen (van de Laar et al., 2016). ein Zytokin, das für die Entwicklung von Alveolarmakrophagen essentiell ist (Guilliams et al., 2013). Dies deutet darauf hin, dass es zu einer Konkurrenz zwischen Zellen kommt, die dazu führt, dass sich die besser angepasste Zelle in der Gewebenische aufhält, was kürzlich von der Guilliams-Gruppe vorgeschlagen wurde (Guilliams und Scott, 2017).

Während der allgemeine Konsens darin besteht, dass Gewebemakrophagen embryonalen Ursprungs sind, gibt es wie immer in der wissenschaftlichen Forschung Ausnahmen. Nach der Entwicklung gelingt es Makrophagen in manchen Geweben nicht, sich selbst zu erneuern, sodass zirkulierende Monozyten die leere Nische im Laufe des Erwachsenenalters wieder auffüllen (Bain et al., 2014; McGovern et al., 2014; Keller et al., 2017). Warum embryonale Makrophagenpopulationen sich nicht selbst erneuern, wird weiterhin untersucht. 

Makrophagen werden etwa zur gleichen Zeit wie die Organogenese ausgesät (Mass et al., 2016), daher stellt sich die Frage, ob sie während der Embryonalentwicklung eine Rolle spielen. Tatsächlich wurde beobachtet, dass Mäuse, denen Mikroglia fehlt, eine verminderte synaptische Beschneidung aufweisen, was vermutlich zu neurologischen Störungen beiträgt (Paolicelli et al., 2011; Parkhurst et al., 2013). Ebenso wurde festgestellt, dass Herzmakrophagen eine Rolle bei der Entwicklung von Blutgefäßen spielen (Leid et al., 2016).

Zusätzlich zu ihrer Entwicklungsrolle spielen Makrophagen auch im Erwachsenenalter weiterhin eine homöostatische Rolle. Alveolarmakrophagen sind beispielsweise entscheidend für die Clearance von Tensiden (van de Laar et al., 2016), während Milzmakrophagen entscheidend für die Eisenhomöostase sind (Kohyama et al., 2009). Makrophagen erfüllen täglich stillschweigend nicht-immune Funktionen, die wir oft als selbstverständlich betrachten, da sie lediglich als „Immunzellen“ betrachtet werden. 

Die einst angenommene Beziehung zwischen Monozyten und Makrophagen-Vorläufern wurde inzwischen revidiert und Wissenschaftler auf diesem Gebiet stellen sich nun vor, dass es sich bei beiden Zellen um unterschiedliche Zelltypen handelt. Im Zusammenhang mit Entzündungen sind infiltrierende, von Monozyten abgeleitete Zellen und residente Makrophagen an Verletzungs-/Entzündungsstellen erkennbar. Allerdings kann es schwierig sein, diese beiden Populationen visuell und phänotypisch zu sezieren, da sie mehrere Zelloberflächenmarker gemeinsam haben. Studien beginnen, zwischen den beiden Populationen zu unterscheiden, und beginnen mit der Untersuchung der Rolle einer gutgläubigen Makrophagenpopulation als Reaktion auf Entzündungen.

Einige Studien legen nahe, dass residente Makrophagen bei Entzündungen keine Rolle spielen. In einem Modell für Multiple Sklerose exprimierten von Monozyten abgeleitete Zellen entzündungsfördernde Gene, während das Profil der Mikroglia relativ unverändert blieb (Yamasaki et al., 2014). In anderen Studien wurde eine Abnahme der Makrophagenzahl nach einer Schädigung festgestellt, die als Makrophagen-Verschwinden-Reaktion bezeichnet wird (Barth et al., 1995). Was mit diesen Makrophagen passiert, bleibt unklar. Andererseits reagieren residente Makrophagen unter bestimmten Entzündungsbedingungen, nämlich Th2-Reaktionen. In diesem Umfeld wird keine Monozytenrekrutierung beobachtet, sondern es wurde vielmehr gezeigt, dass sich Makrophagen als Reaktion auf Helmintheninfektionen vermehren (Jenkins et al., 2011; Minutti et al., 2017).

Insgesamt beleuchten diese Studien die Rolle von Makrophagen unter physiologischen Bedingungen und bei Entzündungen. 

Monozyten wurden einst als zirkulierende Vorläufer angesehen, die Gewebemakrophagen und dendritische Zellen besiedeln. Es ist jedoch jetzt klar, dass die meisten Makrophagen und dendritischen Zellen unabhängig von Monozyten im Steady-State gehalten werden. Folglich stellt sich die Frage: Was ist die wahre Funktion von Monozyten?

Monozyten sind heterogene Populationen, die aus mehreren Untergruppen verschiedener Arten bestehen (Ziegler-Heitbrock, 2014). Beim Menschen gibt es drei Untergruppen von Monozyten, wobei klassische Monozyten etwa 80–90 % des zirkulierenden Monozytenpools ausmachen und der Rest aus intermediären und nichtklassischen Monozyten besteht. Kürzlich wurde gezeigt, dass die drei Untergruppen entwicklungsbedingt zusammenhängen, wobei klassische Monozyten unter Verwendung humanisierter Mäuse zu nicht-klassischen Monozyten heranreifen (Patel et al., 2017), was ähnliche Ergebnisse bei Mäusen widerspiegelt (Varol et al., 2007; Yona et al. , 2013; Gamrekelashvili et al., 2016; Mildner et al., 2017). 

Als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung werden klassische Monozyten an Entzündungsherde rekrutiert (Geissmann, Jung und Littman, 2003; Nahrendorf et al., 2007; Tsou et al., 2007). Der Chemokinrezeptor CCR2 ist für die Extravasation des Knochenmarks notwendig. Daher wurden in Studien CCR2-\--Mäuse verwendet, denen zirkulierende klassische Monozyten fehlen, um deren Beitrag zur Gewebeschädigung/-infektion zu untersuchen. Während klassische Monozyten als entzündliche Monozyten bezeichnet werden, wurden auch nicht-klassische Monozyten an einigen Pathologien beteiligt, beispielsweise in einem Mausmodell für rheumatoide Arthritis (Misharin et al., 2014).

In einem menschlichen Modell einer akuten lokalen Entzündung wurden zu frühen Zeitpunkten klassische Monozyten und zu späteren Zeitpunkten ein intermediärer Monozyten-Phänotyp beobachtet (Motwani et al., 2016). Es ist jedoch unklar, ob die intermediären Monozyten aus dem zirkulierenden Pool stammten oder ob Sie reiften aus den klassischen Monozyten an dieser Stelle heran. Von Monozyten abgeleitete Zellen können makrophagenähnliche Funktionen aufweisen oder sich eher wie eine dendritische Zelle verhalten. Kürzlich wurde gezeigt, dass spezifische Transkriptionsfaktoren und die Ligation des Arylkohlenwasserstoffrezeptors an der Bestimmung des Schicksals von aus Monozyten stammenden Zellen beteiligt sind (Goudot et al., 2017).

Ob rekrutierte Monozyten langfristig zu Gewebemakrophagen beitragen, ist ebenfalls Gegenstand von Untersuchungen. Während einige Studien berichteten, dass Monozyten nach der Belastung im Gewebe verbleiben (Yona et al., 2013; Machiels et al., 2017), wurde unter anderen Bedingungen gezeigt, dass von Monozyten abgeleitete Zellen während der Auflösung durch Apoptose entfernt wurden. (Janssen et al., 2011). 

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