Interleukin-8-Signalisierung

IL-8 kann an die Zelloberflächenrezeptoren CXCR1 und CXCR2 binden, mit einer größeren Affinität von IL-8 zu CXCR1, wobei die Ligation von IL-8 an CXCR1 die chemotaktische Signalübertragung nachgeschaltet induziert. Die Bindung von IL-8 an CXCR1 oder CXCR2 löst eine Konformationsänderung aus und führt zur Dissoziation der zytoplasmatischen G-gekoppelten Proteinuntereinheiten Ga und Gbg, was die Aktivierung verschiedener Signalwege, einschließlich der Mitogen-assoziierten Proteinkinase (MAPK), erleichtert ), Phosphatidyl-Inositol-3'-Kinase/Akt (PI3K/Akt), Phospholipase C/Proteinkinase C (PLC/PKC)-Wege. Die MAPK-Signalübertragung führt zusätzlich zu entzündungsfördernden Genen zur Transkription mehrerer Gene, die die Zellproliferation und das Überleben fördern. Die durch IL-8 induzierte Aktivierung von MAPK und PI3K erleichtert die Induktion von Adhäsionsmolekülen wie Mac-1 und Integrinen, die entscheidende Moleküle für die Vermittlung der Chemotaxis sind. Darüber hinaus führt die Produktion des sekundären Botenmoleküls 3,4,5-Inositoltriphosphat (IP3) zur Freisetzung von intrazellulärem Kalzium aus den endoplasmatischen Retikulumspeichern, was in der Degranulation von Neutrophilen gipfelt, einem Prozess, der die Freisetzung von antimikrobiellen und zytotoxischen Wirkstoffen vermittelt Moleküle. Insgesamt treibt IL-8 die Chemotaxis voran, indem es Neutrophile über eine Reihe komplexer Signalprozesse und die Sekretion von Adhäsionsmolekülen rekrutiert. Die Transkription von IL-8 wird durch Stimulation mit TNFa, LPS, IL-1 oder durch eine Virusinfektion induziert. 

Es ist seit langem bekannt, dass erhöhte IL-8-Spiegel zur Pathogenese mehrerer entzündlicher Erkrankungen, wie etwa entzündlicher Darmerkrankungen, beitragen. Während der chronisch entzündlichen Pathogenese wird eine erhöhte Infiltration von Neutrophilen bei gleichzeitig erhöhten IL-8-Spiegeln beobachtet. Die gezielte IL-8-Produktion über die Hemmung der NF-kB-Aktivierung führt zu einer Verringerung der IL-8-Transkription in Darmepithelzellen und damit zu einer Verringerung der Entzündung im Magen-Darm-Trakt. Darüber hinaus induziert IL-8 bösartige Erkrankungen, Angiogenese und Zellinvasion. In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass eine übermäßige Expression von IL-8 in Darmkrebszelllinien die Zellproliferation, Angiogenese und Migration fördert. Jüngste Studien haben gezeigt, dass IL-8 und IL-6 synergistisch signalisieren, um die Zellmigration zu verstärken und die Metastasierung zu fördern, wobei die doppelte Hemmung von IL-8 und IL-6 zu einem reduzierten metastatischen Phänotyp bei Brustkrebs führt. Hohe IL-8-Spiegel wurden auch mit einem schlechten Ansprechen auf eine Chemotherapie in Verbindung gebracht, und eine Herunterregulierung der IL-8-Spiegel verringerte die Chemoresistenz bei hepatozellulärem Karzinom. Interessanterweise wurden CXCR1 und CXCR2 auf Immunzellen im ZNS identifiziert; Astrozyten und Mikroglia sowie auf Neuronen. Kürzlich wurde die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten, die die Chemokin-induzierte Infiltration von Neutrophilen in das ZNS als Reaktion auf b-Amyloid-Pathogenese erleichtert, mit der Pathologie der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.