Inflammasom-Aktivierungswege: Ein umfassender Überblick

Inflammasom-Aktivierungswege: Ein umfassender Überblick

Inflammasome sind komplexe intrazelluläre Strukturen, die eine zentrale Rolle bei der Immunantwort spielen, indem sie pathogene Mikroorganismen und sterile Stressoren erkennen. Ihre Aktivierung ist ein entscheidender Schritt im Abwehrsystem des Wirts und führt zur Reifung und Sekretion entzündungsfördernder Zytokine wie IL-1β und IL-18. Dieser Artikel bietet eine detaillierte Untersuchung der Mechanismen, die der Aktivierung von Inflammasomen zugrunde liegen

Das Inflammasom verstehen: Struktur und Funktion

Inflammasome sind Multiprotein-Oligomere, die hauptsächlich aus einem Sensor (typischerweise einem Mustererkennungsrezeptor), dem Adapterprotein ASC und dem Effektorprotein Pro-Caspase-1 bestehen. Die am besten untersuchten Inflammasomen sind NLRP3, AIM2 und NLRC4, die jeweils unterschiedliche molekulare Muster und Reize erkennen.

NLRP3-Inflammasom-Aktivierung

Das NLRP3-Inflammasom reagiert auf eine Vielzahl von Signalen, darunter mikrobielle Toxine, ATP und kristalline Substanzen wie Harnsäure. Die Aktivierung erfolgt in zwei Schritten:


1. Priming: Beinhaltet die Aktivierung des NF-κB-Signalwegs, was zur Hochregulierung von NLRP3 und pro-IL-1β führt.
2. Aktivierung: Ausgelöst durch Kaliumausfluss, lysosomale Destabilisierung oder Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), was zur NLRP3-Oligomerisierung, ASC-Rekrutierung und Caspase-1-Aktivierung führt.

AIM2-Inflammasom-Aktivierung

Das AIM2-Inflammasom (Absent in Melanoma 2) ist ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems und spielt eine zentrale Rolle bei der Erkennung und Reaktion auf zytosolische DNA. Inflammasome sind Multiproteinkomplexe, die als Sensoren für Zellstress oder -schäden dienen und Entzündungsreaktionen auslösen, um Krankheitserreger zu bekämpfen und die Gewebehomöostase aufrechtzuerhalten. Insbesondere AIM2 ist einer von mehreren Inflammasom-Sensoren, der sich durch seine Fähigkeit auszeichnet, doppelsträngige DNA (dsDNA) im Zytoplasma zu erkennen.


Die Aktivierung des AIM2-Inflammasoms erfolgt typischerweise als Reaktion auf intrazelluläre Krankheitserreger wie Viren, Bakterien oder Parasiten, die dsDNA in der Wirtszelle freisetzen oder erzeugen. Darüber hinaus können auch endogene Gefahrensignale, wie beschädigte Selbst-DNA von gestressten oder sterbenden Zellen, die AIM2-Aktivierung auslösen.


AIM2 erkennt doppelsträngige DNA im Zytosol, typischerweise von Viren oder Bakterien. Bei der DNA-Bindung erfährt AIM2 Konformationsänderungen, die die Rekrutierung von ASC und Pro-Caspase-1 erleichtern.


NLRC4-Inflammasom-Aktivierung

Das AIM2-Inflammasom (Absent in Melanoma 2) ist ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems und spielt eine zentrale Rolle bei der Erkennung und Reaktion auf zytosolische DNA. Inflammasome sind Multiproteinkomplexe, die als Sensoren für Zellstress oder -schäden dienen und Entzündungsreaktionen auslösen, um Krankheitserreger zu bekämpfen und die Gewebehomöostase aufrechtzuerhalten. Insbesondere AIM2 ist einer von mehreren Inflammasom-Sensoren, der sich durch seine Fähigkeit auszeichnet, doppelsträngige DNA (dsDNA) im Zytoplasma zu erkennen.


Die Aktivierung des AIM2-Inflammasoms erfolgt typischerweise als Reaktion auf intrazelluläre Krankheitserreger wie Viren, Bakterien oder Parasiten, die dsDNA in der Wirtszelle freisetzen oder erzeugen. Darüber hinaus können auch endogene Gefahrensignale, wie beschädigte Selbst-DNA von gestressten oder sterbenden Zellen, die AIM2-Aktivierung auslösen.


AIM2 erkennt doppelsträngige DNA im Zytosol, typischerweise von Viren oder Bakterien. Bei der DNA-Bindung erfährt AIM2 Konformationsänderungen, die die Rekrutierung von ASC und Pro-Caspase-1 erleichtern.


Regulatorische Mechanismen bei der Inflammasom-Aktivierung

Die Aktivität der Inflammasomen wird streng reguliert, um übermäßige Entzündungen zu verhindern. Autophagie, posttranslationale Modifikationen von Inflammasomkomponenten und die Freisetzung entzündungshemmender Zytokine sind wichtige Regulationsmechanismen.
Canonical inflammasome

Autophagie bei der Inflammasom-Regulation

Autophagie, ein zellulärer Abbauprozess, kann Inflammasomkomponenten abbauen und somit als negativer Regulator fungieren. Es entfernt beschädigte Organellen wie Mitochondrien, reduziert ROS und verhindert die Aktivierung von NLRP3.

Posttranslationale Modifikationen

Ubiquitinierung und Phosphorylierung von Inflammasomkomponenten modulieren deren Stabilität und Aktivität. Beispielsweise kann die Ubiquitinierung von NLRP3 dessen Oligomerisierung und Aktivierung verhindern.

Rolle entzündungshemmender Zytokine

Zytokine wie IL-10 und TGF-β können die Expression von Inflammasomkomponenten herunterregulieren und die NF-κB-Signalübertragung hemmen, wodurch ein Rückkopplungsmechanismus zur Kontrolle von Entzündungen entsteht.

Pathophysiologische Implikationen der Inflammasom-Aktivierung

Eine Dysregulation des Inflammasoms ist mit verschiedenen Krankheiten verbunden, darunter Autoimmunerkrankungen, metabolischen Syndromen und neurodegenerativen Erkrankungen. Das Verständnis dieser Wege bietet potenzielle therapeutische Ziele für die Behandlung dieser Erkrankungen.

Abschluss

Inflammasom-Aktivierungswege stellen ein komplexes Zusammenspiel molekularer Signale und Regulierungsmechanismen dar, die für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase von entscheidender Bedeutung sind. Das komplizierte Gleichgewicht zwischen Aktivierung und Regulierung unterstreicht die Bedeutung von Inflammasomen für Gesundheit und Krankheit.

Verweise 

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28th Jun 2024 Shanza Riaz

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