IL-10-Signalisierung und -Regulation

IL-10-Signalisierung und -Regulation

Entdecken Sie die Komplexität der Signalübertragung und Regulierung von Interleukin-10 (IL-10), einem entscheidenden Aspekt bei der Modulation der Immunantwort und seiner doppelten Rolle bei der Krebsentstehung und -therapie. 

Wichtige Erkenntnisse:


1. Interleukin-10 (IL-10) ist ein entzündungshemmendes Zytokin, das in vielen Immunzellen exprimiert wird.
2. IL-10-Signale über den JAK/STAT-Signalweg, die Entzündungen und Immunreaktionen modulieren.
3. Es spielt bei Krebs eine doppelte Rolle, indem es die Tumorentwicklung hemmt und fördert.
4. Die Auswirkungen von IL-10 auf TILs, die MHC-II-Herunterregulierung und die STAT3-Phosphorylierung sind für die Krebsimmunität von entscheidender Bedeutung.
5. Therapeutische Strategien, die auf IL-10 oder seinen Rezeptor abzielen, sind vielversprechend, erfordern jedoch aufgrund möglicher Nebenwirkungen sorgfältige Überlegungen. 

IL-10-Übersicht


Interleukin-10 (IL-10), ein homodimeres Glykoprotein mit 17–20 kDa, ist ein entzündungshemmendes Zytokin, das ursprünglich in T-Helfer-2-Zellen (Th2) identifiziert wurde und später von fast allen Immunzellen, einschließlich T-Zellen, exprimiert wurde , B-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen und Granulozyten sowie durch Epithelzellen (Sabat et al, 2010; Jung et al, 2004). IL-10 ist ein starker entzündungshemmender Mediator und spielt eine wesentliche Rolle bei der Vorbeugung entzündungsbedingter Pathologien, indem es entzündungs bedingte Schäden am Wirt begrenzt (Kuhn et al., 1993). 

IL-10-Signalisierung und -Regulierung


IL-10 bindet an den membrangebundenen Rezeptor IL-10R, der zur IFN-Rezeptorfamilie gehört. IL-10R hat zwei Untereinheiten, eine a- und eine b-Untereinheit, wobei die b-Untereinheit allgegenwärtig exprimiert wird und die a-Untereinheit stark auf Monozyten und Makrophagen exprimiert wird (Gasche et al., 2003). IL-10-Signale über den JAK/STAT-Weg nach Ligation an IL-10R. Die zytosolischen Tyrosinkinasen Janus Kinase 1 (Jak1) und Tyrosinkinase 2 (Tyk2) phosphorylieren die zytoplasmatische Domäne des IL-10R, was zu Wechselwirkungen mit mehreren Signalwandlern und Aktivatoren von Transkriptionsproteinen (STATs), hauptsächlich STAT1, STAT3 und STAT5, führt die anschließende nukleare Translokation von STAT1 (Finbloom und Winestock, 1995). Die IL-10-Signalübertragung induziert die Aktivierung mehrerer Transkriptionsfaktoren, die mehrere Gene hochregulieren, die mit der entzündungsfördernden Hemmung verbunden sind, wie z. B. der Suppressor von Zytokinen 3 (SOCS3), der auf JAK/STAT- und MAPK-Signalwege im Zytosol abzielt und diese hemmt, und Anti-Apoptotika Gene wie Bcl-2 und Bim (Verma et al., 2016; Niss et al., 2015; Weber-Nordt et al., 1996; Taga et al., 1994). Darüber hinaus induziert das proinflammatorische Zytokin IL-6 eine nachgeschaltete Signalübertragung, die mit der IL-10-Signalisierung um die Dephosphorylierung von STAT3 konkurriert und eine starke proinflammatorische Reaktion auslöst. Allerdings sind die Wirkungen von IL-6 vorübergehender als die von IL-10. 10 (Braun et al., 2013; Niemand et al., 2003).


Il-10 kann als Reaktion auf die Aktivierung der Toll-like-Rezeptoren 2 und 4 (TLR2 und TLR4) induziert werden, was hauptsächlich in Zellen der angeborenen Immunantwort beschrieben wird; dendritische Zellen und Makrophagen (Siewe et al., 2006; McGuirk et al., 2002). Für eine optimale TLR-induzierte IL-10-Produktion sind sowohl das zytosolische TLR-Adapterprotein Myeloid Differentiation Primary Response Gene (MyD88) als auch das TIR-Domänen enthaltende Adapter-induzierende Interferon-β (TRIF) erforderlich, was auf eine Rolle von Typ-I-Interferonen, NF-, hinweist. Kappa Beta und Mitogen-assoziierte Proteinkinase (MAPK) bei der Transkription von IL-10 (Chang et al., 2007). Interessanterweise kann IL-10 seine eigene Signalübertragung in einer autokrinen positiven Rückkopplungsschleife steuern, die durch die IL-10-abhängige Induktion von STAT3 erleichtert wird (Moore et al., 2001). Studien haben auch gezeigt, dass die microRNA miR106a den IL-10-Abbau regulieren kann (Sharma et al, 2009). 

Die Rolle von IL-10 bei Krebs


Es ist seit langem bekannt, dass akute Entzündungen zwar eine schützende Funktion haben, chronische Entzündungen jedoch zu dysregulierten zellulären Reaktionen führen, die mit dem Fortschreiten mehrerer Krankheiten verbunden sind. Dabei werden mehrere pro- und antiinflammatorische Zytokine als Biomarker für die Krebsprognose untersucht. IL-10 wurde zusammen mit einem anderen entzündungshemmenden Zytokin-transformierenden Wachstumsfaktor Beta (TGFb) (Feagins, 2010) mit der Invasion von Immunzellen in Tumoren in Verbindung gebracht, und es wurde gezeigt, dass IL-10-Serumspiegel eine schlechte Prognose bei Krebs vorhersagen Patienten (Lech-Maranda et al., 2006), während die proinflammatorischen Faktoren, die eng mit der Tumorentstehung verbunden sind, TNFa (Bates und Mercurio, 2003) und IL-6 (Matsumoto et al., 2010) sind. IL-10 spielt beim Fortschreiten von Krebs eine doppelte Rolle. IL-10 kann die Aktivierung von NF-Kappa Beta hemmen, wodurch die Transkription entzündungsfördernder Zytokine eingeschränkt und die Tumorentwicklung verhindert wird (Lin und Karin, 2007; Schottelius et al., 1999). Darüber hinaus führt ein Il-10-Mangel bei Mäusen zur Entwicklung von Darmkrebs (CRC), was phänotypisch das mit dem Reizdarmsyndrom assoziierte CRC beim Menschen widerspiegelt (Sturlan et al., 2011). Umgekehrt werden erhöhte IL-10-Spiegel durch tumorinfiltrierende Lymphozyten erzeugt (TILs) wurden in mehreren Fällen von bösartigem Krebs identifiziert (Santin et al., 2001; Ortegal et al., 2000). Da die IL-10-Signalübertragung zu einer anhaltenden Phosphorylierung von STAT3 führt, was zur Unterdrückung chronischer Entzündungen führt, kann es eine pro-tumorigene Reaktion ausüben, indem es sowohl die Immunantwort auf „fremde“ Krebszellen unterdrückt, als auch den Krebszellen ermöglicht, sich der Schutzwirkung zu entziehen Immunüberwachung und Ermöglichen der Tumorimmuninvasion (Hamidullah et al., 2012) und durch hochregulierte anti-apoptotische Bcl-2-Proteine ​​(Sredni et al., 2004; Alas et al., 2001). Es wurde gezeigt, dass IL-10 seine immunsuppressive Wirkung ausübt, indem es MHC-II-Moleküle auf Makrophagen und dendritischen Zellen herunterreguliert, was zu einer verringerten Antigenpräsentation führt (Hamidullah et al., 2012). 

Ausrichtung auf IL-10 als immuntherapeutische Strategie


Die Verwendung von Anti-10-Rezeptor-Antikörpern, die die IL-10-Rezeptor-Ligation wirksam blockieren, als kotherapeutische Strategie führt zu einer starken Anti tumoraktivität bei Mäusen (Vicari et al., 2002). Anti-10-Rezeptor-Antikörper waren auch als Reaktion auf eine Virusinfektion erfolgreich (Ejranes et al., 2006).
Da Mäuse mit Il-10-Mangel jedoch spontan eine Darmentzündung und eine hepatische Immunpathologie entwickeln (Gaddi et al., 2012; Oakley et al., 2008), ist bei der Entwicklung von Therapeutika mit IL-10 große Vorsicht geboten. Die Verkürzung der Halbwertszeit von Peptiden, die auf IL-10R abzielen, kann einige der Nebenwirkungen begrenzen, die durch die Hemmung der IL-10-Signalübertragung hervorgerufen werden.


Abbildung 1: IL-10-Signalisierung: IL10 bindet den homodimeren Membranrezeptor IL-10R, was zu zytosolischen Assoziationen mit den Tyrosinkinasen JAK1 und Tyr2 führt, die anschließend ein Signal stromabwärts von STAT1 senden und die STAT1-Phosphorylierung induzieren. Die nukleare Translokation von phosphoryliertem STAT1 reguliert die Transkription mehrerer antiapoptotischer und immunsuppressiver Gene wie SOCS3 hoch, was eine negative Rückkopplung zur Begrenzung der JAK1-Aktivierung und der MAPK-Signalübertragung an NF-Kappa Beta bewirkt. 

Zytokin-Ressourcen


Referenzen


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14th Aug 2024 Shanza Riaz

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