Die Rolle von IL-18 für Gesundheit und Krankheit

Erforschung von IL-18: Ein Schlüsselzytokin bei Entzündungen und Krankheiten. 

Interleukin-18 (IL-18), das sich beim Menschen auf Chromosom 11 befindet, kodiert für ein 24-kDa-Polypeptid, das erstmals 1989 beschrieben wurde, und ist ein pro inflammatorisches Zytokin, das die Sekretion von Typ-II-Interferon (IFNg) induziert (Dinarello et al., 2013; Tomura et al., 1998; Nakamura et al., 1989). Im Jahr 1995 fand die erste Klonierung von IL-18 statt, zusammen mit der Namensänderung von IFNg-induzierender Faktor zu IL-18, was eine weitere Analyse seiner Struktur ermöglichte, die IL-1 ähnlich war, mit menschlichem IL-18. 18 und IL-1b haben eine gemeinsame B-Faltenstruktur und nutzen die gleichen Signalwege (Tsutsui et al., 1997; Okamura et al., 1995). Zusammen mit IL-1 wurde entdeckt, dass IL-18 ein wichtiger Mediator der Entzündungsreaktion ist. Darüber hinaus hat IL-18 zahlreiche weitere Funktionen, darunter die Induktion der Makrophagenaktivierung (Giacomini et al., 2001), die Reifung von Th1CD4+ T-Zellen (Xu et al., 2000), die Förderung der Angiogenese (Park et al., 2001) und die Sensibilisierung von Zellen zur Apoptose durch Erhöhung der lymphozytenspezifischen Expression des Fas-Liganden (FasL) (Hashimoto et al., 1999), einem wirksamen Todesrezeptor-Agonisten. 

Eine der Hauptähnlichkeiten zwischen IL-1b und IL-18 ist die Caspase-1-vermittelte Spaltung von IL-18 im Zytosol, wodurch die aktive 18-kDa-Form von IL-18 entsteht (Ghayur et al., 1997). IL-18 kann auch über Pyroptose aus Zellen freigesetzt werden, eine Form des Zelltods, die durch Caspase-1 und Inflammasom-Aktivierung induziert wird. Extrazelluläres IL-18 bindet an die membranöse a-Kette des IL-18-Rezeptors und bildet einen Komplex, allerdings erfolgt diese Bindung mit einer relativ geringen Affinität. Bei der Ligation von IL-18 mit der b-Kette des IL-18-Rezeptors kommt es zu einer Bindung mit höherer Affinität, wodurch ein heterodimerer Komplex aus IL-18, IL-18Ra und IL-18Rb entsteht, der zur Induktion intrazellulärer Signale führt (Hoshino et al., 1999; Torigoe et al., 1997). Die Expression von IL-18Ra ist allgegenwärtig, die IL-18Rb-Expression ist jedoch eingeschränkter und hauptsächlich T-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen und einigen Untergruppen von Endothelzellen vorbehalten (Gerdes et al., 2002). Bei der Aktivierung des Rezeptors bilden die Toll-IL-1-Rezeptor (TIR)-Domänenproteine ​​einen Komplex an der Membran und leiten die Signalübertragung über die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinasen 1,2 und 4 (IRAKs 1,2 und 4) und den Tumornekrosefaktor-Rezeptor weiter assoziierter Faktor 6 (TRAF6) und anschließender Abbau der zytoplasmatischen inhibitorischen Komponenten von NF-kB, was in der Translokation von NF-kB in den Zellkern und der Aktivierung gipfelt (Akira, 2000; Adachi et al., 1998). IL-18 kann auch Signale an STAT3 senden, dessen Phosphorylierung induzieren und auch die Induktion von MAPK-Signalen vermitteln (Wyman et al., 2002; Kalina et al., 2000). 

Es wurde festgestellt, dass IL-18 eine Rolle bei mehreren infektiösen, metabolischen oder entzündlichen Erkrankungen wie Morbus Crohn, entzündlichen Darmerkrankungen, Influenzaviren und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) spielt (Imaoka et al., 2008; Naftali et al., 2007). ; Saraneva et al., 1998). Darüber hinaus weisen erhöhte IL-18-Spiegel bei postoperativen Patienten auf die Pathogenese einer Sepsis hin (Emmanuilidis et al., 2002). Unter homöostatischen Bedingungen im Darm wird IL-18 von Endothelzellen produziert und erleichtert so die Aufrechterhaltung einer gesunden Mikrobiota. Allerdings kommt es bei einer Störung der Darmbarriere bei entzündlichen Darmerkrankungen zu einer durch Krankheitserreger induzierten Sekretion von IL-18 aus Makrophagen und löst eine starke proinflammatorische Reaktion aus (Lissner et al., 2015). Da IL-18 viele verschiedene physiologische Funktionen hat, ist die gezielte Verwendung von IL-18 als Therapeutikum derzeit begrenzt, es hat sich jedoch als gültiger Biomarker für mehrere Pathogenesen erwiesen.