Die Rolle von IFN-Gamma bei Entzündungen, Krebs und Autoimmunerkrankungen

Interferone sind wichtige Zytokine im Immunsystem, die für die Bekämpfung viraler und bakterieller Infektionen von entscheidender Bedeutung sind und eine wichtige Rolle sowohl bei der angeborenen als auch bei der adaptiven Immunantwort spielen. 

Interferone (IFN) sind eine Familie von Zytokinen, die nach ihrer Sekretion eine zentrale Rolle bei der Vermittlung der angeborenen und adaptiven Immunantwort auf virale und bakterielle Herausforderungen spielen. Isaacs und Lindenmann entdeckten erstmals in den 1950er Jahren ein Molekül namens Interferon, das heute als IFN-Gamma bezeichnet wird (Isaacs und Lindenmann, 1957). Nach mehreren weiteren Studien wurden nun zwei Mitglieder der IFN-Familie identifiziert; Typ-I-IFN, zu dem IFNNa und IFNb gehören, und Typ-II-IFN, das aus IFN-Gamma besteht (van de Broek et al., 1995), die beide unterschiedliche physiologische Rollen haben, an unterschiedliche Rezeptoren binden und strukturelle Vielfalt aufweisen; Allerdings aktivieren sowohl Typ-I- als auch Typ-II-IFNs die antivirale Reaktion. Darüber hinaus werden IFNs vom Typ I nach der Aktivierung intrazellulärer und extrazellulärer antiviraler Sensoren sezerniert, hauptsächlich durch Makrophagen und dendritische Zellen (Sadler und Williams, 2008); wohingegen IFN vom Typ II hauptsächlich von T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen (NK) als Reaktion auf die Zytokin aktivierung, insbesondere IL-12 oder IL-18, sezerniert wird (Schroder et al., 2004), wobei die Stimulation durch beide IFN-Subtypen zu einer nachgeschalteten zytosolischen Signalübertragung führt und anschließende Hochregulierung der Genexpression. 

Interferon gamma, ein Typ-II-Interferon, unterscheidet sich in seiner Rolle und seinen Wirkungen von anderen Interferonen. Es wird hauptsächlich von bestimmten Immunzellen wie T-Zellen und natürlichen Killerzellen produziert und ist ein wichtiger Regulator sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität. 

Abb. 1 (a) IFN – Gammaproduktion durch Effektor-T-Zellen zur Auslösung der Apoptose von Krebszellen. Abb. 1(b) IFN-gamma-Produktion durch zytotoxische T-Zellen zur Auslösung der Apoptose infizierter Zellen.  

Abb. 2 Die IFN-Gammaproduktion durch NK-Zellen trägt dazu bei, die Differenzierung von naiven T-Zellen zu Th1-Effektorzellen voranzutreiben. 

IFN-Gamma bindet an die extrazelluläre Domäne des IFN-Gamma-R1, was zur Aktivierung des IFN-Gamma-R2 führt, das die Signalübertragung intrazellulär induziert. Die Tyrosinkinasen Janus Kinase 1 (JAK1) und JAK2 werden bei Assoziation mit aktiviertem IFN-Gamma-R2 an der Membran phosphoryliert, was die Bindung des Signalwandlers und Aktivators der Transkription 1 (STAT1) erleichtert. Die Phosphorylierung von STAT1 geht seiner nuklearen Translokation und Bindung an die gammaaktivierte Sequenz (GAS) voraus, bei denen es sich um kurze DNA-Elemente im Zellkern handelt, die die STAT-Bindung und die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Interferon-Response-Faktor I (IFN1) überbrücken (Varinou et al., 2003; Decker et al., 1997; Coccia et al., 1995). Es wurde beschrieben, dass eine Vielzahl von Genen IFN-gamma-abhängig transkribiert werden, darunter viele, die an der Hämatopoese, Entzündung, Zellproliferation, Zelldifferenzierung und dem programmierten Zelltod beteiligt sind (Boehm et al., 1997). Der IFN-Gamma-Weg wird durch den Suppressor des Cytokin-Singalling-Moleküls 1 (SOCS1) (Alexander et al., 1999) negativ reguliert, der JAK2- und STAT1-Wechselwirkungen hemmt, sowie durch die Dephosphorylierung von STAT1 durch die Phosphatase TCP45 (Kramer et al., 2009). . Bemerkenswert ist, dass ein alternativer oder nicht-kanonischer IFN-Gamma-Signalweg beschrieben wurde, der eine n-Wechselwirkung zwischen JAK und dem adaptorähnlichen MyD88-Molekül (Mal) impliziert, die häufig mit der TLR-Signalübertragung assoziiert ist (Ní Cheallaigh et al., 2016). 

Abbildung 1: IFN-Gamma-Signalisierung über den JAK/STAT-Signalweg. Extrazellulär sekretiertes IFN-gamma bindet direkt an die extrazelluläre Domäne des membrangebundenen IFN-gammaR1, das wiederum die Signalübertragung an die IFN-gammaR2-Untereinheit weiterleitet. Die Carboxytermini von IFN gammaR1 und IFN gammaR2 assoziieren mit JAK1 und JAK2, die wiederum phosphoryliert werden. Janus-Kinase 1 (JAK1) und JAK2 phosphorylieren anschließend STAT1, was seine nukleare Translokation induziert und mit der gammaaktivierten Sequenz (GAS) assoziiert, die die IRF1-Aktivierung und Transkription mehrerer Gene vermittelt, die die Zellproliferation, -differenzierung, -hämatopoese und -entzündung steuern. Der Suppressor von Zytokinen 1 (SOCS1) reguliert diesen Signalweg negativ, indem er JAK/STAT1-Wechselwirkungen hemmt. 

Ein genetischer Mangel im IL-12/IL-23/IFN-Gamma-Signalweg führt zu einer starken Anfälligkeit für mykobakterielle Infektionen (Filipe-Santos et al., 2006). Die Hauptquellen für IFN-Gamma sind NK-, NKT-Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen, die die angeborene Immunantwort vermitteln, sowie CD4+- und CD8+-T-Zellen, die die adaptive Immunität erleichtern. 

Obwohl IFN-Gamma die Beseitigung pathogener Schädigungen vermitteln kann, wurde festgestellt, dass eine chronische Exposition gegenüber IFN-Gamma an mehreren nichtinfektiösen Pathologien beteiligt ist, wie z. B. Autoimmunerkrankungen, zum Beispiel rheumatoider Arthritis (Nielan et al., 2004) und systemischem Lupus erythematös ( Lu et al., 2016). Im Falle einer Autoimmunerkrankung bereitet IFN-Gamma die Zellen effektiv auf sekundäre Liganden wie TLR-Agonisten und TNFa vor und sensibilisiert sie (Borges da Silva et al., 2015). Interessanterweise wurde über einen Crosstalk zwischen NF-KB- und IRF-Signalwegen berichtet (Iwanazsko und Kimmel, 2015), wobei die Entdeckung der IFN-gamma-vermittelten IRF1-Transkription die Aktivierung von NF-kappaB als Reaktion auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) verstärkt (Sgarbanti et al , 2008). 

Der Begriff Immunüberwachung beschreibt die Translokation mehrerer Immunzellen, darunter T-Zellen, NK-Zellen, NKT-Zellen und Makrophagen, in den Tumor, um die fremden Krebszellen anzugreifen und eine starke Sekretion zytotoxischer Faktoren wie IFN-Gamma und TNFα auszulösen , FasL und TNF-assoziierter Apoptose-induzierender Ligand (TRAIL) (Dunn et al., 2004). Obwohl die Tumorimmunologie ein komplexes und sich ständig erweiterndes Gebiet ist, zeigen aktuelle Forschungsergebnisse, dass Zellen eine Möglichkeit entwickelt haben, sich der Immunüberwachung zu entziehen, indem sie immunsuppressive Moleküle absondern und die zytotoxische T-Lymphozyten-Reaktion reduzieren. Ein Mechanismus, den Kreb szellen nutzen, um der Immunantwort zu entgehen, besteht darin, IFN-gamma-exprimierende Zellen herunterzuregulieren und die IFN-gamma-Sekretion zu begrenzen. IFN-Gamma reguliert die Tumorentstehung negativ, indem es die Tumorentwicklung durch eine negative Regulierung der Zellproliferation unterdrückt (Kominsky et al., 1998) oder die Apoptose fördert (Kim et al., 2002). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die IFN-Gamma-induzierte IRF1-Aktivierung synergistisch mit NF-kappaB wirkt, um die MHC-I-Expression auf zytotoxischen T-Zellen im Neuroblastom hochzuregulieren und eine Schutzreaktion hervorzurufen (Lorenzi et al., 2012). Umgekehrt wurde jedoch in mehreren Studien auch gezeigt, dass IFN-Gamma das Überleben von Tumoren induziert. IFN-Gamma fördert nachweislich die Proliferation in einer menschlichen Melanomzelllinie in vitro (Garbe et al. 1990), und IFN-Gamma-produzierende Makrophagen wurden in Melanomtumoren identifiziert (Zaidi et al., 2011). Zusätzlich zur zellspezifischen Polarisation Aufgrund der Wirkung von IFN-Gamma als Therapeutikum wurde die potenziell tödliche Nebenwirkung der Immuntherapie, die als Cytokine-Release-Syndrom (CRS) bezeichnet wird, beschrieben, wobei IFN-Gamma und IL-6 Mäuse vor einem durch Anti-CD3 induzierten CRS retteten (Matthys et al., 1993). In klinischen Studien mit Anti-CD19-T-Zellen des chimären Antigenrezeptors (CAR) zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Laukämie deuten erhöhte Werte von IFN-Gamma jedoch auf die spätere Entwicklung eines tödlichen CRS hin (Teachey et al., 2016).