Cortisol und die Immunantwort

Cortisol ist ein Steroidhormon und gehört zur Familie der Glukokortikoidhormone. Cortisol ist an einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt, um homöostatische Bedingungen im Körper aufrechtzuerhalten (McEwan et al., 2007). Cortisol wird von der Nebenniere als Reaktion auf Stress und verringerten Blutzuckerspiegel produziert (Kamba et al, 2016); Wichtig ist jedoch, dass Cortisol auch unter homöostatischen Bedingungen zirkadian freigesetzt wird (Krieger et al., 1971). 

Cortisol hat eine immunsuppressive Funktion und entfaltet seine immunsuppressive Wirkung, indem es die wichtigsten entzündlichen Transkriptionsfaktoren NF-kB und AP-1 herunterreguliert und den Suppressor von Zytokinen (SOCS) hochreguliert, was wiederum die STAT-Phosphorylierung und die nachgeschaltete proinflammatorische Gentranskription hemmt. was die proinflammatorische Reaktion im Wesentlichen schwächt (Heck et al., 1997; Jonat et al., 1990). Therapeutische Strategien, die sich diese immunsuppressiven Funktionen zunutze machen, gibt es schon seit langem, und synthetische Glukokortikoide werden häufig zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa und Multipler Sklerose verschrieben und werden vor allem zur Reduzierung der immunvermittelten Abstoßung von transplantiertem Gewebe eingesetzt (Busillo et al, 2013; Steiner und Awdishu et al, 2011; Da Silva et al, 2006; Allerdings sind fehlregulierte Cortisolspiegel mit Pathogenese und Tumorentstehung verbunden (Cohen et al., 2012; Moreno-Smith et al., 2010). 

Cortisol ist ein Produkt der neuroendokrinen Signalübertragung, die durch die Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRH) aus dem Hypothalamus ausgelöst wird. Die Bindung von CRH an den CRH-Rezeptor im Hypophysenvorderlappen führt zur Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH), das anschließend auf die Nebennieren abzielt und die Cortisolfreisetzung stimuliert (Hodges und Sadow, 1969). Cortisol wird ins Blut ausgeschieden und im Kreislaufsystem gebunden an Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG) transportiert, was den Transport und die zelluläre Diffusion von Cortisol erleichtert (Seckl et al., 2004). Die negative Regulierung von Cortisol erfolgt über eine negative Rückkopplungsschleife, die durch die Expression von Adrenocorticosteroidrezeptoren vermittelt wird, die die Corticotropinfreisetzung aus der Hypophyse modulieren (Sapolsky et al., 1983). Die Cortisolsekretion kann durch Stresssignale, Makrophagen-sekretiertes IL-1 und T-Zell-Sekretion des Glucocorticoid Response Modifying Factor (GRMF) positiv reguliert werden (Fairchild et al., 1994). 

Sobald Cortisol in die Zelle transportiert wird, bindet es an den Glukokortikoidrezeptor (GR oder GCR), auch bekannt als NR3C1. GCR ist ein intrazelluläres Protein, das von fast allen Zelltypen exprimiert wird und eine Vielzahl von Prozessen wie Immunantwort, Stoffwechsel und Entwicklung reguliert (Hollenberg et al., 1985). Der GCR besteht aus drei Domänen; eine N-terminale Transaktivierungsdomäne (NTD), eine DNA-Bindungsdomäne (DBD) und eine C-terminale Domäne, die für die Ligandenbindung essentiell ist (LBD) (Kumar et al., 2005). Expressionsanalysestudien des GCR ergaben zwei Spleißvarianten, wobei die aktivierte Isoform GCRa am stärksten im ZNS und in Makrophagen exprimiert wird, wobei im Herzen, in der Lunge und in der Niere im Vergleich zum Dickdarmgewebe eine relativ hohe Expression berichtet wird (Pujols et al., 2002). Interessanterweise wurde festgestellt, dass die GCRa-Expression nicht durch chronischen Stress beeinflusst wird. Eine Studie hat jedoch gezeigt, dass chronischer Stress zu einer erhöhten GCRb-Expression und einer verringerten Expression von heterodimerem GCRa/b führt, was auf einen Punkt der negativen Regulation hindeutet, da GCRb die GCRa-Aktivität unterdrücken kann (Miller et al, 2008; Derijk et al, 2001). Die Bioverfügbarkeit von Cortisol wird durch die Umwandlung von Cortison in Cortisol durch die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) reguliert, wobei die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD2) Cortisol oxidiert und wieder in seine inaktive Form umwandelt (Yang et al, 2008). 

Es gibt zahlreiche Belege für die Signalübertragung von GCR in Abwesenheit einer genomischen Stimulation, was die GCR-Signalübertragung noch komplexer macht. Es wurde gezeigt, dass mehrere akzessorische Proteine ​​nachgeschaltete Signalwege wie MAPK, AKT und PI3K auf genomunabhängige Weise aktivieren (Groeneweg et al., 2011; Samarasinghe et al., 2012). 

Reduzierte Cortisolspiegel tragen zu einem Mangel an Immunregulation bei, wodurch die chronische proinflammatorische Reaktion ohne Glukokortikoidregulation erfolgen kann, was zu mehreren pathogenen Zuständen führt (Nathan, 2002). Eine aktuelle Studie ergab, dass Cortisol die Aktivierung von NF-kB und MAPK hemmt, insbesondere durch Hemmung der Phosphorylierung von IkBa, der inhibitorischen Untereinheit von NF-kB, und der Phosphorylierung von MAPK (Dong et al., 2018). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cortisol die Expression von SOCS1 und SOCS2 hochreguliert, die JAK/STAT-Signalübertragung hemmt und die nachgeschaltete Signaltransduktion verringert (Philip et al., 2012). Es wurde jedoch festgestellt, dass erhöhte Cortisolspiegel vor dem pathogenen Befall eine starke entzündungsfördernde Reaktion auslösen, was darauf hindeutet, dass fehlregulierte Spiegel die entzündliche Pathogenese fördern (Frank et al., 2010; Sorrells et al., 2009). In Übereinstimmung mit der Rolle von Cortisol bei der Verstärkung der Immunantwort wurde kürzlich gezeigt, dass Glukokortikoide wichtige Signalmoleküle des NLRP3-Inflammasoms hochregulieren und auf diese Weise Zellen für die ATP-induzierte proinflammatorische Reaktion sensibilisieren (Busillo et al., 2011). 

Chronischer Stress gilt allgemein als Risikofaktor für Krankheiten (Cohen et al., 2007). In mehreren Studien wurde gezeigt, dass chronischer Stress zu einer Hochregulierung der GCR führt (Cole, 2008; Miller et al., 2002; Stark et al., 2001). Insbesondere ist Stress durch die Störung des zirkadianen Rhythmus mit dem Krebs risiko verbunden, und es gibt Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Brust- und Darmkrebs bei Nachtschichtarbeitern (Schernhammer et al., 2003; Sephton et al., 2000). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cortisol die VEGF-induzierte Angiogenese steigert, was die Tumor metastasierung fördert (Lutgendorf et al., 2003). Darüber hinaus werden Mutationen im GCR-Gen mit rheumatoider Arthritis in Verbindung gebracht (Donn et al., 2007). 

Glukokortikoide werden seit vielen Jahren zur Behandlung von hämatopoetischen bösartigen Krebserkrankungen eingesetzt, wobei das synthetische Glukokortikoid Dexamethason entwickelt wurde. Dexamethason wird in der Klinik routinemäßig in Kombination mit Chemotherapie zur Förderung der Apoptose zur Behandlung mehrerer Krebsarten eingesetzt, darunter multiples Myelom, akute lymphoblastische Leukämie (ALL) und Lymphome (Kufe et al., 2003). Die Rolle von Glukokortikoiden bei der Auslösung oder Hemmung der Tumorentstehung bleibt jedoch umstritten und ist zumindest teilweise krebstypspezifisch. Insgesamt führen fehlregulierte Cortisolspiegel und -signale zur Pathogenese und Tumorentstehung und müssen reguliert werden, um die homöostatischen Funktionen aufrechtzuerhalten, ohne nachteilige Auswirkungen auf die Immunantwort hervorzurufen.