CXCL16 – Rezension

CXCL16

CXCL16, ein einzigartiges Mitglied der CXC-Chemokinfamilie, steht an der Schnittstelle zwischen Immunmodulation und Gefäßbiologie. Ursprünglich als Chemokin entdeckt, wirkt CXCL16 über seine chemotaktische Rolle hinaus, indem es als Transmembranprotein fungiert, das an seinen Rezeptor CXCR6 binden kann. Diese doppelte Funktionalität verleiht CXCL16 die Fähigkeit, den Handel mit Immunzellen, insbesondere solchen, die CXCR6 exprimieren, zu regulieren und an verschiedenen physiologischen Prozessen wie Entzündungen, Arteriosklerose und Gewebereparatur teilzunehmen. Die faszinierende Fähigkeit von CXCL16, Immunantworten mit der Gefäßdynamik zu verbinden, unterstreicht seine Bedeutung als vielseitiger Akteur sowohl bei der Immunüberwachung als auch bei der Aufrechterhaltung der Gewebeintegrität.

CXCL16-Gen

Das CXCL16/SR-POX-Gen hat fünf Exons, erstreckt sich über 6283 bp und befindet sich auf Chromosom 17, Position 17p13.2 (Huang et al., 2010) (Genkarten). CXCL16, auch bekannt als SR-PSOX, ist ein multifunktionales Molekül, das aus vier Domänen besteht, einer Chemokin domäne, die an einen Mucinstapel gebunden ist, der mit einer Transmembran fusioniert ist, und einer zytoplasmatischen Domäne (Lehrke et al., 2007, Chandrasekar et al., 2003). . Es kann als Scavenger-Rezeptor, Adhäsionsmolekül und lösliches Chemokin beschrieben werden, was es zu einer dreifachen Bedrohung bei Krankheiten macht. Über die Expression von CXCL16 wurde auf T-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen und Zytokin-stimulierten ECs und SMCs (Zernecke et al., 2010) sowie B-Zellen (Lougaris et al., 2012) berichtet.

Lösliches CXCL16

Das Desintegrin und die Metalloproteinase ADAM10 haben die Fähigkeit, CXCL16 zu spalten, was zu einem löslichen Chemoattraktivum für CXCR6-assoziierte Zellen führt. CXCR6 wurde auf einer Vielzahl von Zelltypen nachgewiesen: interstitiellen Lymphozyten, NK-T-Zellen, Monozyten, dendritischen Zellen, einer Untergruppe von CD4+- oder CD8+-T-Zellen und CD4+-Effektor-Gedächtnis-T-Zellen, NK-T-Zellen und einer Untergruppe von Foxp3þ-regulatorischen T-Zellen beim Menschen (Zernecke & Weber., 2009). CXCL16 als Chemokin signalisiert über heterotrimere G-Proteine/PI3K/PDK-1/Akt/IKK/I_B die Aktivierung von NF-ĸβ. In menschlichen glatten Muskelzellen der Aorta (HASMC) erhöhte CXCL16 die NF-β-Bindungsaktivität, was zu einer Hochregulierung von TNF-α, Iβ-Phosphorylierung und -Abbau, Zell-zu-Zell-Adhäsion und ASMC-Proliferation führte (Chandrasekar et al., 2003).

CXCL16-Rezeptor

CXCL16 ist auch ein Scavenger-Rezeptor der Klasse G, der Phosphatidylserin, oxidierte Lipoproteine, apoptotische Zellen und Bakterien bindet (Murphy et al., 2005, Lehrke et al., 2007). Zu den proinflammatorischen Zytokinen, die mit einer erhöhten CXCL16-Expression verbunden sind, gehören IFN-γ, IL-18, LPS und in geringerem Maße TNF-α, IL-12 und IL-15 (Wagsater et al., 2004).

CXCL16 und Atherosklerose

Studien haben gezeigt, dass CXCL16 bei verschiedenen Schritten der Atheromentstehung und -bildung eine Rolle spielt, einschließlich der Gefäßzellproliferation (Lehrke et al., 2007), der Endozytose von oxLDL, jedoch nicht von naivem LDL, was zur Bildung von Schaumzellen führt (Minami et al., 2001) und CD8+-T-Zellen-Rekrutierung und IFN-γ-Produktion (Yamauchi et al., 2004). Es wurde auch festgestellt, dass CXCL16 einen Einfluss auf die Freisetzung von IL-8 und MCP-1 hat (Smith et al., 2008). Der Ort der CXCL16-Expression wurde an Stellen bestätigt, die für die Bildung von Atheromen prädisponiert sind, und wurde am Endothel gesunder Arterien nicht nachgewiesen. Über eine erhöhte Expression wurde in läsionsanfälligen Bereichen ohne sichtbare Plaque und in makrophagenreichen Regionen fortgeschrittener Läsionen berichtet (Hofnagel et al., 2011). Betrachtet man die einzelnen Rollen der verschiedenen Formen von CXCL16, scheint es eine proatherogene Rolle zu spielen . Allerdings ist die Rolle von CXCL16 bei CAD umstritten.

Derzeit muss mehr Forschung in die Klassifizierung dieses Moleküls als Biomarker, ursächlicher Faktor oder therapeutisches Ziel investiert werden (Sheikine und Sirsjo, 2008). Atherosklerose ist nur eine Krankheit, die CXCL16 und sein Rezeptor CXCR6 bei der Entzündungs- und damit Krankheitsentwicklung unterstützen. Andere autoimmune und entzündungsbedingte Erkrankungen haben das Chemokin/Rezeptor-Duo als wichtige Biomarker identifiziert.

CXCL16 bei entzündlichen Erkrankungen

Sarkoidose ist eine immunvermittelte Erkrankung unbekannter Ursache. Es betrifft viele Organe, darunter Lunge, Leber und Herz. CXCR6 und CXCL16 spielen eine entzündungsfördernde Rolle bei der Pathogenese der T-Zell-Alveolitis bei Sarkoidose. Sakrkoide CD4+-T-Zellen im bronchoalveolären Bereich exprimieren CXCR6, das dann an CXCL16 auf den Epithel-/Epitheloidzellen und Lungenmakrophagen bindet (Agostini et al., 2005).

CXCL16 wird auch mit Reizdarmerkrankungen (IBD) in Verbindung gebracht. Die lösliche Form des Chemokins, von dem wir wissen, dass es CXCR6-exprimierende T-Zellen anlockt, ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich erhöht (Lehrke et al., 2007). Gicht, eine entzündliche Arthritis, ist zeigt auch einen Zusammenhang zwischen erhöhter CXCL16-Expression und der Schwere des Krankheitsverlaufs. Es wurde auch festgestellt, dass es in derselben Kohorte mit der Nierenfunktion korreliert (Gong et al., 2012).

Es wurde vermutet, dass präkanzeröse Läsionen einer proliferativen entzündlichen Atrophie eine intraepitheliale Neoplasie der Prostata bilden. Eine Studie ergab, dass CXCL16 von 37 mit Prostatakrebs-Zelllinien assoziierten Chemokinen eine signifikante positive Korrelation mit dem Stadium und dem Grad des Prostatakrebses aufwies (Darash-Yahana et al., 2009). Dieses Chemokin fördert die Rekrutierung von Leukozyten und ermöglicht die Entstehung von Malignität. CXCL16 und CXCR6 wurden auch auf tumorassoziierten Lymphozyten gefunden, was darauf schließen lässt, dass es sich um einen Tumorpromotor handelt. Es besteht auch ein starker Zusammenhang zwischen den TNF-α- und IL-1β-Spiegeln und dem Expressionsniveau von CXCL16 in Prostataepithelzellen (Lu et al., 2008). Allerdings scheint CXCL16 nicht bei allen Kreb sarten mit einer schlechten Prognose verbunden zu sein. Der Anstieg von CXCL16 im kolorektalen Krebsgewebe ist ein Indikator für eine bessere Prognose bei Dickdarmkrebs (CRC). Bisher ist unklar, warum CRC-Tumorzellen CXCL16 hochregulieren (Hojo et al., 2007).

Dieses multifunktionale Protein hat sich bei vielen Krankheiten wie TNF-α und IFN-γ als wichtiger Marker erwiesen. Daher wird die Investition in Forschung und Zeit, um alle möglichen Rollen bei Krankheiten aufzudecken, zweifellos nicht nur für eine, sondern für mehrere Krankheiten von Vorteil sein .

Therapeutische Möglichkeiten

Die Hemmung von Chemokinen ist ein möglicher Ansatz zur Behandlung von Arteriosklerose. In der aktuellen Literatur wurde bisher festgestellt, dass Rezeptorantagonisten für RANTES, CCR5 und CXCR3 die Läsionsentwicklung reduziert haben.

Bei der Verwendung von Zytokin- und Chemokinblockern bestehen jedoch Einschränkungen. Eine große Herausforderung besteht darin, gezielt auf die Läsionsstelle zu zielen und gleichzeitig den Rest des Abwehrsystems des Wirts nicht zu beeinträchtigen (Braunersreuther et al., 2007).